Znaczenie kliniczne przeciwciał przeciw interferonowi beta u chorych na stwardnienie rozsiane

• Authors: Anna Pietrzak , Sławomir Michalak , Wojciech Kozubski

Title variants

EN

Clinical utility of anti-interferon-beta antibodies in patients with multiple sclerosis

• Languages of publication: EN PL

Abstracts

EN

Treatment of multiple sclerosis with interferon-beta involves the risk of the development of immunological response to this protein. The response consists in the production of antibodies that bind or neutralise interferon-beta. The binding antibodies are detectable in the majority of the treated patients and do not influence the efficacy of treatment. Simultaneously, large clinical studies provide evidence that the neutralising antibodies reduce and in high titres suppress the effect of interferon, which causes the frequency of exacerbations and the number of new and intensified outbreaks in magnetic resonance imaging to increase. What is more, it may even result in the accelerated progression of disability. The incidence of the neutralising antibodies depends on the preparation as well as the route of administration and concerns from 2 to 42% of the treated patients; it reaches its maximum between the 6th and the 24th month of treatment. The neutralising antibodies may be present temporarily (once they disappear, the efficacy of interferon returns to its initial level), yet a high titre predicts their long-term persistence, even after the drug has been discontinued. Various ways of detecting the neutralising antibodies have been devised – from methods that take advantage of a cytopathic effect to those based on the induction of a luciferase reporter gene. Reliable markers of the in vivo activity of interferon-beta that may complement marking of the antibodies are being sought. For many years, the issue of anti-interferon antibodies was accompanied by controversy that resulted from methodological difficulties in studying their clinical utility. At present, in view of the gathered data, European experts unanimously recommend a repeated screening examination of the neutralising antibody titre for patients treated with interferon and considering the results when making therapeutic decisions.

PL

Leczenie stwardnienia rozsianego interferonem beta wiąże się z ryzykiem rozwoju odpowiedzi immunologicznej przeciw temu białku. Polega ona na produkcji przeciwciał wiążących lub neutralizujących interferon beta. Przeciwciała wiążące są wykrywalne u większości leczonych i nie wpływają na skuteczność terapii. Jednocześnie duże badania kliniczne dostarczają dowodów na to, że przeciwciała neutralizujące zmniejszają, a w wysokich mianach znoszą działanie interferonu, co przekłada się na wzrost częstości rzutów oraz liczby nowych i wzmacniających się ognisk w badaniach rezonansu magnetycznego, a nawet przyspieszenie postępu niesprawności. Częstość występowania przeciwciał neutralizujących zależy od preparatu i drogi podania oraz dotyczy od 2 do 42% osób leczonych; maksimum osiąga między 6. a 24. miesiącem terapii. Przeciwciała neutralizujące mogą być obecne przejściowo (po ich zaniknięciu skuteczność interferonu powraca do poziomu wyjściowego), ale wysokie miano zapowiada ich wieloletnie utrzymywanie się, nawet po odstawieniu leku. Opracowano różne sposoby wykrywania przeciwciał neutralizujących – od metod wykorzystujących efekt cytopatyczny do tych opartych na indukcji genu reporterowego lucyferazy. Poszukuje się wiarygodnych markerów aktywności interferonu beta in vivo, które mogłyby uzupełniać oznaczenie przeciwciał. Przez wiele lat zagadnieniu przeciwciał przeciwinterferonowych towarzyszyły kontrowersje, które wynikały z trudności metodologicznych w badaniu ich znaczenia klinicznego. Obecnie, w świetle zgromadzonych danych, eksperci europejscy zgodnie zalecają powtarzane przesiewowe badanie miana przeciwciał neutralizujących u chorych leczonych interferonem i uwzględnienie wyników przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych.

Keywords

EN

interferon beta; interferon-beta; multiple sclerosis; neutralising antibodies; przeciwciała neutralizujące; stwardnienie rozsiane

Discipline

• MEDICINE: MEDICINE

• Publisher: Medical Communications
• Journal: Aktualności Neurologiczne
• Year: 2016
• Volume: 16
• Issue: 2
• Pages: 92-98

Contributors

author

Anna Pietrzak

• Katedra i Klinika Neurologii, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu, Poznań, Polska

author

Sławomir Michalak

• Zakład Neurochemii i Neuropatologii, Katedra Neurologii, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu, Poznań, Polska. Zespół Kliniczno-Badawczy Chorób Neuroimmunologicznych, Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN, Poznań, Polska

author

Wojciech Kozubski

• Katedra i Klinika Neurologii, Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu, Poznań, Polska

References

• Barnard JG, Babcock K, Carpenter JF: Characterization and quantitation of aggregates and particles in interferon-β products: potential links between product quality attributes and immunogenicity. J Pharm Sci 2013; 102: 915–928.
• Bertolotto A, Sala A, Caldano M et al.: Development and validation of a real time PCR-based bioassay for quantification of neutralizing antibodies against human interferon-beta. J Immunol Methods 2007; 321: 19–31.
• Clanet M, Radue EW, Kappos L et al.; European IFNβ-1a (Avonex)
• Dose-Comparison Study Investigators: A randomized, doubleblind, dose-comparison study of weekly interferon β-1a in relapsing MS. Neurology 2002; 59: 1507–1517.
• Durelli L, Barbero P, Cucci A et al.; OPTIMS Trial NAb Sub-Study Group: Neutralizing antibodies in multiple sclerosis patients treated with 375 μg interferon-β-1b. Expert Opin Biol Ther 2009; 9: 387–397.
• Francis GS, Rice GP, Alsop JC et al.; PRISMS Study Group: Interferon β-1a in MS: results following development of neutralizing antibodies in PRISMS. Neurology 2005; 65: 48–55.
• Gneiss C, Reindl M, Lutterotti A et al.: Interferon-beta: the neutralizing antibody (NAb) titre predicts reversion to NAb negativity. Mult Scler 2004; 10: 507–510.
• Grossberg SE, Kawade Y, Kohase M et al.: The neutralization of interferons by antibody. II. Neutralizing antibody unitage and its relationship to bioassay sensitivity: the tenfold reduction unit. J Interferon Cytokine Res 2001; 21: 743–755.
• Hartung HP, Freedman MS, Polman CH et al.: Interferon β-1bneutralizing antibodies 5 years after clinically isolated syndrome. Neurology 2011; 77: 835–843.
• The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and the University of British Columbia MS/MRI Analysis Group: Neutralizing antibodies during treatment of multiple sclerosis with interferon beta-1b: experience during the first three years. Neurology 1996; 47: 889–894.
• Kappos L, Clanet M, Sandberg-Wollheim M et al.: Neutralizing antibodies and efficacy of interferon β-1a: a 4-year controlled study. Neurology 2005; 65: 40–47.
• Lam R, Farrell R, Aziz T et al.: Validating parameters of a luciferase reporter gene assay to measure neutralizing antibodies to IFNβ in multiple sclerosis patients. J Immunol Methods 2008; 336: 113–118.
• Malucchi S, Gilli F, Caldano M et al.: Predictive markers for response to interferon therapy in patients with multiple sclerosis. Neurology 2008; 70: 1119–1127.
• Malucchi S, Sala A, Gilli F et al.: Neutralizing antibodies reduce the efficacy of βIFN during treatment of multiple sclerosis. Neurology 2004; 62: 2031–2037.
• Michalak S: Przeciwciała wiążące i neutralizujące interferon beta u chorych na stwardnienie rozsiane. 11th Danube Teaching Course, Kazimierz 13–15 maja 2015 r.
• Pachner AR, Warth JD, Pace A et al.; INSIGHT investigators: Effect of neutralizing antibodies on biomarker responses to interferon beta: the INSIGHT study. Neurology 2009; 73: 1493–1500.
• Paolicelli D, D’Onghia M, Pellegrini F et al.: The impact of neutralizing antibodies on the risk of disease worsening in interferon β-treated relapsing multiple sclerosis: a 5 year post-marketing study. J Neurol 2013; 260: 1562–1568.
• Perini P, Calabrese M, Biasi G et al.: The clinical impact of interferon beta antibodies in relapsing-remitting MS. J Neurol 2004; 251: 305–309.
• Petkau AJ, White RA, Ebers GC et al.; IFNB Multiple Sclerosis Study Group: Longitudinal analyses of the effects of neutralizing antibodies on interferon beta-1b in relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler 2004; 10: 126–138.
• Polman CH, Bertolotto A, Deisenhammer F et al.: Recommendations for clinical use of data on neutralising antibodies to interferonbeta therapy in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2010; 9: 740–750.
• Polman C, Kappos L, White R et al.; European Study Group in Interferon β-1b in Secondary Progressive MS: Neutralizing antibodies during treatment of secondary progressive MS with interferon β-1b. Neurology 2003; 60: 37–43.
• PRISMS Study Group and the University of British Columbia MS/MRI Analysis Group: PRISMS-4: Long-term efficacy of interferon-β-1a in relapsing MS. Neurology 2001; 56: 1628–1636.
• Ross C, Clemmesen KM, Svenson M et al.: Immunogenicity of interferon-beta in multiple sclerosis patients: influence of preparation, dosage, dose frequency, and route of administration. Danish Multiple Sclerosis Study Group. Ann Neurol 2000; 48: 706–712.
• Rudick RA, Simonian NA, Alam JA et al.: Incidence and significance of neutralizing antibodies to interferon beta-1a in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). Neurology 1998; 50: 1266–1272.
• Sato DK, Nakashima I, Fukazawa T et al.: Neutralizing antibodies are associated with a reduction of interferon-β efficacy during the treatment of Japanese multiple sclerosis patients. Tohoku J Exp Med 2012; 228: 85–92.
• Secondary Progressive Efficacy Clinical Trial of Recombinant Interferon-Beta-1a in MS (SPECTRIMS) Study Group: Randomized controlled trial of interferon-beta-1a in secondary progressive MS: clinical results. Neurology 2001; 56: 1496–1504.
• Sørensen PS, Deisenhammer F, Duda P et al.: Use of anti-interferon beta antibody measurements in multiple sclerosis. In: Gilhus NE, Barnes MR, Brainin M (eds.): European Handbook of Neurological Management. 2nd ed., vol. 1, Wiley-Blackwell, Oxford, UK 2011.
• Sorensen PS, Koch-Henriksen N, Ross C et al.; Danish Multiple Sclerosis Study Group: Appearance and disappearance of neutralizing antibodies during interferon-beta therapy. Neurology 2005; 65: 33–39.
• Sorensen PS, Ross C, Clemmesen KM et al.; Danish Multiple Sclerosis Study Group: Clinical importance of neutralising antibodies against interferon beta in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Lancet 2003; 362: 1184–1191.
• Tomassini V, Paolillo A, Russo P et al.: Predictors of long-term clinical response to interferon beta therapy in relapsing multiple sclerosis. J Neurol 2006; 253: 287–293.
• van der Voort LF, Gilli F, Bertolotto A et al.: Clinical effect of neutralizing antibodies to interferon beta that persist long after cessation of therapy for multiple sclerosis. Arch Neurol 2010; 67: 402–407.
• van der Voort LF, Visser A, Knol DL et al.: Lack of interferon-beta bioactivity is associated with the occurrence of relapses in multiple sclerosis. Eur J Neurol 2009; 16: 1049–1052.

• Document Type: review