Application of molecular docking to study 6-Mercaptopurine-binding to human serum albumin

• Authors: Jolanta Sochacka , Bartosz Pawełczak , Andrzej Sobczak

Title variants

PL

Zastosowanie dokowania molekularnego w badaniu wiązania 6-Merkaptopuryny z albuminą surowicy krwi ludzkiej

• Languages of publication: EN

Abstracts

EN

Albumina surowicy krwi ludzkiej pełni ważną rolę w transporcie i rozmieszczeniu w organizmie substancji endogennych i egzogennych, w tym również leków. Znajomość mechanizmu oddziaływania leków z albuminą może być pomocna w przewidywaniu potencjalnych interakcji z innymi lekami i substancjami chemicznymi na etapie wiązania z albuminą, zapewniając bezpieczną terapię, szczególnie w terapii wielolekowej. Symulacja tego oddziaływania metodą dokowania molekularnego pozwala na opisanie zależności między strukturą i aktywnością biologiczną i może być alternatywą lub uzupełnieniem badań in vitro. W pracy przedstawiono możliwość wykorzystania techniki dokowania molekularnego do oceny oddziaływania 6-Merkaptopuryny (6-MP), leku stosowanego w terapii przeciwnowotworowej i immunosupresyjnej, z albuminą surowicy krwi ludzkiej. Procedurę dokowania 6-MP do cząsteczki albuminy przeprowadzono za pomocą programu komputerowego Molegro Virtual Docker (MVD). Strukturę rentgenowską HSA opisaną kodem 1AO6 pobrano z bazy białek Protein Data Bank (PDB.org). Układ przestrzenny cząsteczki 6-MP o zminimalizowanej energii opracowano za pomocą programu CS Chem3D Ultra CambridgeSoft v.7.0.0. Cząsteczkę 6-MP, ze względu na fakt, że w roztworze wodnym o fi zjologicznym pH występuje w mieszaninie formy zdysocjowanej i niezdysocjowanej dokowano jednocześnie w obu formach. Uzyskane wyniki wskazują, że 6-MP może wiązać się do albuminy w co najmniej dwóch miejscach wiążących. W przypadku cząsteczki niezdysocjowanej oddziaływania wiążące mają charakter hydrofobowy, natomiast cząsteczka zdysocjowana oddziałuje z albuminą głównie poprzez wiązania wodorowe oraz oddziaływanie elektrostatyczne z dodatnio naładowaną resztą lizyny, które stabilizuje powstający kompleks.

PL

Human serum albumin (HSA) is a major protein component of blood plasma and due to its endogenous and exogenous ligand binding properties, plays an important role in the distribution and therapeutic eff ectiveness of drug. The studies of interaction of ligands with HSA by molecular docking are important from a theoretical viewpoint as they attempt to explain the relationship between the structure of ligand and the function of protein and also in terms of practical applications in medicine. In the work, the interaction of HSA with 6-Mercaptopurine (6-MP) used as anticancer and immunosuppressive drug was examined by molecular docking. The docking procedure was performed with the program Molegro Virtual Docker (MVD). The initial 6-MP conformation was energy-minimized using semiempirical (AM1) method implemented in CS Chem3D Ultra CambridgeSoft v.7.0.0 software and then imported to MVD. The X-ray structure of HSA (1AO6) was obtained from the Protein Data Bank (PDB). The potential binding sites (cavities) were identifi ed automatically using the cavities detection algorithm. The 6-MP molecules in solution at pH 7.4 occur as a mixture of neutral and anionic forms, therefore both forms of 6-MP were docked one at a time. Docking experiment uncovered at least two binding sites of 6-MP in HSA structure. It was found that in case of neutral form of 6-MP the binding force was mainly hydrophobic interaction, while the electrostatic interaction and hydrogen bond were involved in the binding process of anionic form of 6-MP.

Keywords

EN

6-Mercaptopurine; 6-Merkaptopuryna; albumina surowicy krwi ludzkiej; dokowanie molekularne; human serum albumin; molecular docking

Discipline

• MEDICINE: MEDICINE

• Publisher: Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
• Journal: Annales Academiae Medicae Silesiensis
• Year: 2011
• Volume: 65
• Issue: 3
• Pages: 41–48

Contributors

author

Jolanta Sochacka

• Department of General and Inorganic Chemistry School of Pharmacy with Division of Laboratory Medicine Medical University of Silesia in Katowice Jagiellońska 4 41-200 Sosnowiec tel. [phone]

author

Bartosz Pawełczak

• Student Research Group at the Department of General and Inorganic Chemistry, School of Pharmacy with Division of Laboratory Medicine Medical University of Silesia in Katowice

author

Andrzej Sobczak

• Department of General and Inorganic Chemistry,

References

• 1. Souich P., Verges J., Erill S. Plasma protein binding and pharmacological response. Clin. Pharmacokinet. 1993; 24(6): 435–440.
• 2. Wright J., Boudinot D., Ujhelyi M. Measurement and analysis of unbound drug concentration. Clin. Phamacokinet. 1996; 30(6): 445–462.
• 3. Kragh-Hansen U. Molecular aspects of ligand binding to serum albumin. Pharmacol. Rev. 1981; 33(1): 17–53.
• 4. Lee H., Choi J., Yoon S. Evaluation of advanced structure-based virtual screening methods for computer-aided drug discovery. Genomics & Informatics 2007; 5(1): 24–29.
• 5. Lengauer T., Rarey M. Computational methods for biomolecular docking. Curr. Opin. Struct. Biol. 1996; 6: 402–406.
• 6. Araújo J., Lima L., Pinto A., Alencastro R. Docking of the alkaloid geissospermine into acetylcholinoesterase: a natural scaffold targeting the treatment of Alzheimer`s disease. J. Mol. Model. 2010; online version doi: 10.1007/s00894-010-0841-2.
• 7. Shahper N.K., Asad U.K. Computational simulation of mitoxantrone binding with human serum albumin. J. Proteomics. Bioinform. 2008; S1: S017–S020.
• 8. Ogungbe I., Setzer W. Comparative molecular docking of antitrypanosomal natural products into multiple Trypanosoma brucei drug target. Molecules 2009; 14: 1513–1536.
• 9. Paul S., Choudbury S. Computational analysis of the activity of pongachalcone I against highly resistant bacteria Psudomonas putida. Bioinformation 2010; 4 (10): 473–477.
• 10. Physicans`Desk Reference PDR 55edition 2001 Medical Economics Thomson Healthcare.
• 11. Carter D., Ho J. Structure of serum albumin. Adv. Protein. Chem. 1994; 45: 153–203.
• 12. Peters T. Serum albumin. Adv. Protein. Chem. 1985; 37: 161–245.
• 13. Sugio S., Kashima A., Mochizuki S., Noda M., Kobayashi K. Crystal structure of human serum albumin at 2.5 Ǻ resolution. Protein Eng. 1999; 12 (6): 439–446.
• 14. Carter D., He X. Structure of human serum albumin. Science 1990; 249 (4966): 302–303.
• 15. He X., Carter D. Atomic structure and chemistry of human serum albumin. Nature 1992; 358: 209–215.
• 16. Sudlow G., Birkett D., Wade D. The characterization of two specifi c drug binding sites on human serum albumin. Mol. Pharmacol. 1975; 11: 824–832.
• 17. Sjöholm I., Ekman B., Kober A., Ljungstedt- Pĺhlman I., Seiving B., Sjödin T. Binding of drugs to human serum albumin: XI. The specifi cy of three binding sites as studied with albumin immobilized in microparticles. Mol. Pharmacol. 1979; 16: 767–777.
• 18. Diaz N., Suares D., Sordo T.L., Merz K.M. Jr. Molecular dynamics study of the IIA binding site in human serum albumin: infl uence of the protonation state of Lys195 and Lys199. J. Med. Chem. 2001; 44 (2): 250–260.
• 19. Zunszain P., Ghuman J., Komatsu T., Tsuchida E., Curry S. Crystal structural analysis of human serum albumin complexed with hemin and fatty acid. BMC Struct. Biol. 2003; 3: 1–9.
• 20. RSCB Protein Data Bank, http://www. rscb.org/pdb
• 21. Thomsen R., Christensen M. MolDock: A new technique for high-accuracy molecular docking. J. Med. Chem. 2006; 49: 3315–3321.
• 22. Ghuman J., Zunszain P., Petitpas I., Bhattacharya A., Otagiri M., Curry S. Structural basis of the drug-binding specifi city of human serum albumin. J. Mol. Biol. 2005; 353: 38–52.

• Document Type: article