Rozpoznanie zespołu Alporta i nefropatii cienkich błon podstawnych w wieku dziecięcym

• Authors: Anna Moczulska , Joanna Walkosz , Estera Zarębska , Mateusz Mleczko , Katarzyna Zachwieja , Ewa Wierzchowska-Słowiaczek , Iwona Ogarek , Katarzyna Wilkosz , Joanna Kwinta-Rybicka , Zofia Stec , Elżbieta Szczęsny-Choruz , Monika Miklaszewska , Dorota Drożdż

Title variants

EN

Diagnosis of Alport syndrome and thin basement membrane nephropathy in childhood

• Languages of publication: PL EN

Abstracts

PL

INTRODUCTION: The Alport syndrome (AS) and thin basement membrane nephropathy (TBMN) are glomerulopathies of genetic origin difficult to differentiate, with no predictors of a long term outcome. The aim of the study was to analyze clinical data regarding kidney histopathology in children with AS and TBMN. MATERIAL I METHODS: The study group consisted of 53 children (27 girls) aged 9.5 years, treated for AS (n = 25) or TBMN (n = 28) at University Children's Hospital of Cracow between 1988–2015. The kidney biopsy result was correlated with clinical data in both groups using Statistica12 (Statsoft). RESULTS: Hematuria was diagnosed in all the children at the age of 1–17 (median 6 years) and proteinuria in 14 patients with AS (56%). The follow-up time before biopsy was longer in TBMN – 38 vs. 11 months (p = 0.01). In 11 (39%) TBMN patients mesangial proliferation was observed. Among the AS patients in 4 cases (16%) no kidney pathology was found. Multiple regression analysis indicated an irregular basement membrane structure as the most significant predictor for proteinuria (R2 = 0.56, p = 0.011). Therapy with ACEI was introduced in 14 patients with proteinuria, prednisone in 8 patients, cyclosporine A in 8 and methylprednisolone pulses in 2. Two boys progressed to end stage renal failure before the age of 18 years. Two patients with TBMN developed proteinuria in later follow-ups. CONCLUSIONS: Proteinuria and irregularity of basement membrane in children with AS and TBMN are predictors of poor prognosis. Hematuria and thinning of basal membrane do not ensure benign follow-up. Early kidney biopsy in young children with isolated hematuria seems to be not useful. Intorduction of genetical testing is needed for early diagnosig instead.

EN

WSTĘP: Zespół Alporta (ZA) i choroba cienkich błon podstawnych (TBMN), jako genetycznie uwarunkowane glomerulopatie, są w wieku dziecięcym trudne do różnicowania i brak jest czynników prognostycznych odległych powikłań. Celem opracowania była analiza porównawcza przebiegu klinicznego i zmian histopatologicznych w biopsji nerki u dzieci z rozpoznanym ZA lub TBMN. MATERIAŁ I METODY: Grupę badaną stanowiło 53 dzieci (27 dziewczynek) w wieku 9,5 roku, leczonych w Uniwersyteckim Szpitalu Dziecięcym w Krakowie w latach 1988–2015 z powodu ZA (n = 25) lub TBMN (n = 28). Wynik biopsji nerki skorelowano w grupach z danymi klinicznymi z wykorzystaniem Statistica12(StatSoft). WYNIKI: Krwinkomocz rozpoznano u dzieci w wieku od 1 do 17 lat (mediana 6 lat), białkomocz u 14 dzieci z ZA (56%). Czas obserwacji przed wykonaniem biopsji był istotnie dłuższy w TBMN: 38 vs. 11 miesięcy w ZA (p = 0,01). U 11(39%) pacjentów z TBMN stwierdzono w biopsji przyrost mezangium. W ZA u 4(16%) pacjentów nie wykazano zmian morfologicznych. W analizie regresji wieloczynnikowej najsilniejszym parametrem patomorfologicznym, warunkującym występowanie białkomoczu, była nieregularna grubość błon podstawnych (R2 = 0,56, p = 0,011). W leczeniu stosowano ACEI u 14 dzieci z białkomoczem, prednizon u 8, cyklosporynę A u 8, pulsy methylprednizolonu u 2. U dwóch chłopców rozwinęła się schyłkowa niewydolność nerek przed 18 r.ż. U 2 pacjentów z rozpoznaniem wstępnym TBMN wystąpił w dalszym przebiegu choroby białkomocz. WNIOSKI: U dzieci z ZA i TBMN czynnikami złej prognozy są białkomocz z nieregularnością błon podstawnych kłębuszka. Obecność izolowanego krwinkomoczu i ścieńczenia błon podstawnych nie wyklucza złego rokowania. Wczesne wykonywanie biopsji nerki u młodych pacjentów z izolowanym krwinkomoczem nie jest miarodajne. Rekomenduje się zatem wprowadzenie do diagnostyki badań genetycznych umożliwiających wczesne rozpoznanie.

Keywords

EN

Alport syndrome; Kidney biopsy; Zespół Alporta; biopsja nerki; nefropatia cienkich błon podstawnych; thin basement membrane nephropathy

Discipline

• MEDICINE: MEDICINE

• Publisher: Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
• Journal: Annales Academiae Medicae Silesiensis
• Year: 2017
• Volume: 71
• Pages: 73-81

Contributors

author

Anna Moczulska

• Klinika Nefrologii Dziecięcej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie

author

Joanna Walkosz

• Klinika Nefrologii Dziecięcej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie

author

Estera Zarębska

• Klinika Nefrologii Dziecięcej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie

author

Mateusz Mleczko

• Klinika Nefrologii Dziecięcej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie

author

Katarzyna Zachwieja

• Klinika Nefrologii Dziecięcej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie

author

Ewa Wierzchowska-Słowiaczek

• Klinika Nefrologii Dziecięcej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie

author

Iwona Ogarek

• Klinika Nefrologii Dziecięcej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie

author

Katarzyna Wilkosz

• Klinika Nefrologii Dziecięcej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie

author

Joanna Kwinta-Rybicka

• Klinika Nefrologii Dziecięcej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie

author

Zofia Stec

• Klinika Nefrologii Dziecięcej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie

author

Elżbieta Szczęsny-Choruz

• Klinika Nefrologii Dziecięcej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie

author

Monika Miklaszewska

• Klinika Nefrologii Dziecięcej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie

author

Dorota Drożdż

• Klinika Nefrologii Dziecięcej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie

References

• 1. Ritchie C.D., Bevan E.A., Collier S.J. Importance of occult haematuria found at screening. Br. Med. J. (Clin Res Ed). 1986; 292(6521): 681–683.
• 2. Savige J., Rana K., Tonna S., Buzza M., Dagher H., Wang Y.Y. Thin basement membrane nephropathy. Kidney Int. 2003; 64: 1169–1178.
• 3. Hasstedt S.J., Atkin C.L. X-linked inheritance of Alport syndrome: family P revisited. Am. J. Hum. Genet. 1983; 35: 1241–1251.
• 4. Mencarelli M.A., Heidet L., Storey H., van Geel M., Knebelmann B., Fallerini C., Miglietti N., Antonucci M.F., Cetta F., Sayer J.A., van den Wijngaard A., Yau S., Mari F., Bruttini M., Ariani F., Dahan K., Smeets B., Antignac C., Flinter F., Renieri A. Evidence of digenic inheritance in Alport syndrome. J. Med. Genet. 2015; 52(3): 163–174.
• 5. Rana K., Tonna S., Wang Y.Y., Sin L., Lin T., Shaw E., Mookerjee I., Savige J. Nine novel COL4A3 and COL4A4 mutations and polymorphisms identified in inherited membrane diseases. Pediatr. Nephrol. 2007; 22(5): 652–657.
• 6. Hudson B.G., Tryggvason K., Sundaramoorthy M., Neilson E.G. Alport's syndrome, Goodpasture's syndrome, and type IV collagen. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 2543–2556.
• 7. Tryggvason K., Patrakka J. Thin basement membrane nephropathy. J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 17: 813–822.
• 8. Zurawski J., Burchardt P., Moczko J., Seget M, Iwanik K, Sikora J, Woźniak A, Salwa-Zurawska W. Morphological assessment of thin basement membrane disease. Pol. J. Pathol. 2016; 67: 114–121.
• 9. Vogler C., McAdams A.J., Homan S.M. Glomerular basement membrane and lamina densa in infants and children: an ultrastructural evaluation. Pediatr. Pathol. 1987; 7: 527–534.
• 10. Cangiotti A.M., Sessa A., Meroni M., Montironi R., Ragaiolo M., Mambelli V., Cinti S. Evolution of glomerular basement membrane lesions in a male patient with Alport syndrome: ultrastructural and morphometric study. Nephrol. Dial. Transplant. 1996; 11: 1829–1834.
• 11. Pierides A., Voskarides K., Athanasiou Y., Ioannou K., Damianou L., Arsali M., Zavros M., Pierides M., Vargemezis V., Patsias C., Zouvani I., Elia A., Kyriacou K., Deltas C. Clinico-pathological correlations in 127 patients in 11 large pedigrees, segregating one of three heterozygous mutations in the COL4A3/ COL4A4 genes associated with familial haematuria and significant late progression to proteinuria and chronic kidney disease from focal segmen-tal glomerulosclerosis. Nephrol. Dial. Transplant. 2009; 24: 2721–2729.
• 12. Kruegel J., Rubel D., Gross O. Alport syndrome-insights from basic and clinical research. Nat. Rev. Nephrol. 2013; 9: 170–178.
• 13. Jais J.P., Knebelmann B., Giatras I., De Marchi M., Rizzoni G., Renieri A., Weber M., Gross O., Netzer K.O., Flinter F., Pirson Y., Dahan K., Wieslander J., Persson U., Tryggvason K., Martin P., Hertz J.M., Schröder C., Sanak M., Carvalho M.F., Saus J., Antignac C., Smeets H., Gubler M.C. X--linked Alport syndrome: natural history and genotype-phenotype correlations in girls and women belonging to 195 families: a "European Community Alport Syndrome Concerted Action" study. J. Am. Soc. Nephrol. 2003; 14: 2603–2610.
• 14. Savige J., Ratnaike S., Colville D. Retinal abnormalities characteristic of inherited renal disease. J. Am. Soc. Nephrol. 2011; 22: 1403–1415.
• 15. Barker D.F., Hostikka S.L., Zhou J., Chow L.T., Oliphant A.R., Gerken S.C., Gregory M.C., Skolnick M.H., Atkin C.L., Tryggvason K. Identification of mutations in the COL4A5 collagen gene in Alport syndrome. Science. 1990; 248(4960): 1224–1227.
• 16. Mochizuki T., Lemmink H.H., Mariyama M., Antignac C., Gubler M.C., Pirson Y., Verellen-Dumoulin C., Chan B., Schröder C.H., Smeets H.J. Identification of mutations in the alpha 3(IV) and alpha 4(IV) collagen genes in autosomal recessive Alport syndrome. Nat. Genet. 1994; 8: 77–81.
• 17. Feingold J., Bois E., Chompret A., Broyer M., Gubler M.C., Grunfeld J.P. Genetic heterogeneity of Alport syndrome. Kidney Int. 1985; 27: 672–677.
• 18. Ninomiya Y., Kagawa M., Iyama K., Naito I., Kishiro Y., Seyer J.M., Sugimoto M., Oohashi T., Sado Y. Differential expression of two basement membrane collagen genes, COL4A6 and COL4A5, demonstrated by immunofluorescence staining using peptide-specific monoclonal antibodies. J. Cell. Biol. 1995; 130: 1219–1229.
• 19. Kalluri R., Shield C.F., Todd P., Hudson B.G., Neilson E.G. Isoform switching of type IV collagen is developmentally arrested in X-linked Alport syndrome leading to increased susceptibility of renal basement membranes to endoproteolysis. J. Clin. Invest. 1997; 99: 2470–2478.
• 20. Storey H., Savige J., Sivakumar V., Abbs S., Flinter F.A. COL4A3/COL4A4 mutations and features in individuals with autosomal recessive Alport syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 2013; 24: 1945–1954.
• 21. Bekheirnia M.R., Reed B., Gregory M.C., McFann K., Shamshirsaz A.A., Masoumi A., Schrier R.W. Genotype-phenotype correlation in X-linked Alport syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 2010; 21: 876–883.
• 22. Fallerini C., Baldassarri M., Trevisson E., Morbidoni V., La Manna A., Lazzarin R., Pasini A., Barbano G., Pinciaroli A.R., Garosi G., Frullanti E., Pinto A.M., Mencarelli M.A., Mari F., Renieri A., Ariani F. Alport syndrome: impact of digenic inheritance in patients management. Clin. Genet. 2016, doi: 10.1111/cge.12919.
• 23. Massella L., Muda A.O., Legato A., Di Zazzo G., Giannakakis K., Emma F. Cyclosporine A treatment in patients with Alport syndrome: a single-center experience. Pediatr. Nephrol. 2010; 25: 1269–1275.
• 24. Sugimoto K., Fujita S., Miyazawa T., Nishi H., Enya T., Izu A., Wada N., Sakata N., Okada M., Takemura T. Cyclosporin A may cause injury to undifferentiated glomeruli persisting in patients with Alport syndrome. Clin. Exp. Nephrol. 2014; 18: 492–498.

• Document Type: article