Podłoże molekularne rdzeniaka wieku dziecięcego

• Authors: Magdalena Zakrzewska , Paweł P. Liberski

Title variants

EN

Genetics of childhood medulloblastoma

• Languages of publication: PL

Abstracts

PL

Rdzeniak jest najczęstszym nowotworem ośrodkowego układu nerwowego pochodzenia zarodkowego występującym w wieku dziecięcym. W populacji ogólnej guz ten stanowi około 4%, natomiast u dzieci – 20-25% wszystkich nowotworów ośrodkowego układu nerwowego. Rdzeniak rozwija się tylko w obrębie tylnego dołu czaszki (podnamiotowo). Najczęściej umiejscowiony jest w robaku móżdżku i komorze IV mózgu. Ze względu na częstość występowania, wysoki stopień złośliwości histologicznej i związany z tym niekorzystny przebieg choroby rdzeniak stanowi poważny problem kliniczny. Ostatnio dzięki zaawansowanej diagnostyce molekularnej wykazano znaczną heterogenność tych nowotworów. Wśród najczęściej obserwowanych zaburzeń molekularnych wymienia się aktywację szlaków przekazywania sygnałów komórkowych SHH i WNT, amplifikację genu MYC i obecność izochromosomu i17q. W oparciu o wykorzystanie nowoczesnych metod biologii molekularnej, m.in. profilowania genomowego, wyodrębniono kilka podtypów molekularnych tego nowotworu. Wśród nich wyróżniają się dwie spójne podgrupy związane z aktywacją szlaków WNT i SHH. Nowotwory uwarunkowane aktywacją pierwszego ze szlaków cechują częste mutacje genu CTNNB1 i zmiany pod postacią monosomii chromosomu 6. Rdzeniaki, których profil genowy wskazuje na aktywację drugiego ze szlaków, prezentują częste mutacje genów PTCH i SUFU oraz delecję ramienia długiego chromosomu 9. Pozostałe podtypy molekularne określone na podstawie analizy transkryptomów nie są już tak dobrze scharakteryzowane i w zależności od opracowania różnią się liczbą wyróżnionych podgrup. Praca jest aktualnym przeglądem piśmiennictwa opisującego podłoże molekularne rdzeniaka, które w niedalekiej przyszłości może zostać wykorzystane w praktyce klinicznej do indywidualizacji terapii u dzieci z tym nowotworem.

EN

Medulloblastoma is the most common type of embryonal tumour in paediatric population. This entity represents up to 4% of all intracranial neoplasms in the whole population and 20-25% of all brain tumours in children. The majority of tumours is located within vermis and fourth ventricle. Due to its frequency, histological aggressiveness, and unfavourable outcome, the treatment of children with medulloblastoma is a great clinical problem. According to the newest achievements of molecular biology, the significant heterogeneity of this tumour was confirmed. The most frequent types of molecular abnormalities detected in medulloblastoma were SHH and WNT pathways activation, MYC amplification and isochromosome i17q presence. Recently, on the basis of modern molecular analyses comprising gene expression profiling, several molecular subtypes of that tumour were described. Among them there were two subgroups connected with SHH and WNT pathways activation. SHH type medulloblastomas showed frequent CTNNB1 gene mutations and monosomy of chromosome 6. The PTCH and SUFU mutations accompanied by loss of chromosome 9 were identified in WNT type.Remaining subgroups distinguished on the basis of transcriptome analyses were not so clearly characterized and their number varied in particular molecular studies. This paper is a review of the latest data describing molecular background of medulloblastoma.

Keywords

EN

children; dzieci; ekspresja; expression; genetic profiling; medulloblastoma; profilowanie genetyczne; prognosis; rdzeniak; rokowanie

Discipline

• MEDICINE: MEDICINE

• Publisher: Medical Communications
• Journal: Aktualności Neurologiczne
• Year: 2011
• Volume: 11
• Issue: 2
• Pages: 85-90

Contributors

author

Magdalena Zakrzewska

• Zakład Patologii Molekularnej i Neuropatologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

author

Paweł P. Liberski

• Zakład Patologii Molekularnej i Neuropatologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

References

• 1. Louis D.N., Ohgaki H., Wiestler O.D., Cavenee W.K.: WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. International Agency for Research on Cancer, Lyon, 2007.
• 2. Bigner S.H., McLendon R.E., Fuchs H. i wsp.: Chromosomal characteristics of childhood brain tumours. Cancer Genet. Cytogenet. 1997; 97: 125-134.
• 3. Pfister S., Remke M., Benner A. i wsp.: Outcome prediction in pediatric medulloblastoma based on DNA copy-number aberrations of chromosomes 6q and 17q and the MYC and MYCN loci. J. Clin. Oncol. 2009; 27: 1627-1636.
• 4. McDonald J.D., Daneshvar L., Willert J.R. i wsp.: Physical mapping of chromosome 17p13.3 in the region of a putative tumour suppressor gene important in medulloblastoma. Genomics 1994; 23: 229-232.
• 5. Michiels E.M., Weiss M.M., Hoovers J.M. i wsp.: Genetic alterations in childhood medulloblastoma analyzed by comparative genomic hybridization. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2002; 24: 205-210.
• 6. McCabe M.G., Ichimura K., Pearson D.M. i wsp.: Novel mechanisms of gene disruption at the medulloblastomaisodicentric 17p11 breakpoint. Genes Chromosomes Cancer 2009; 48: 121-131.
• 7. MacDonald T.J., Rood B.R., Santi M.R. i wsp.: Advances in the diagnosis, molecular genetics, and treatment of pediatric embryonal CNS tumours. Oncologist 2003; 8: 174-186.
• 8. Burns A.S., Jaros E., Cole M. i wsp.: The molecular pathology of p53 in primitive neuroectodermal tumours of the central nervous system. Br. J. Cancer 2002; 86: 1117-1123.
• 9. Rood B.R., Zhang H., Weitman D.M., Cogen P.H.: Hypermethylation of HIC-1 and 17p allelic loss in medulloblastoma. Cancer Res. 2002; 62: 3794-3797.
• 10. Zawlik I., Zakrzewska M., Witusik M. i wsp.: KCTD11 expression in medulloblastoma is lower than in adult cerebellum and higher than in neural stem cells. Cancer Genet. Cytogenet. 2006; 170: 24-28.
• 11. Korshunov A., Benner A., Remke M. i wsp.: Accumulation of genomic aberrations during clinical progression of medulloblastoma. Acta Neuropathol. 2008; 116: 383-390.
• 12. Gilbertson R., Wickramasinghe C., Hernan R. i wsp.: Clinical and molecular stratification of disease risk in medulloblastoma. Br. J. Cancer 2001; 85: 705-712.
• 13. Lacombe D., Chateil J.F., Fontan D., Battin J.: Medulloblastoma in the nevoid basal-cell carcinoma syndrome: case reports and review of the literature. Genet. Couns. 1990; 1: 273-277.
• 14. Taylor M.D., Liu L., Raffel C. i wsp.: Mutations in SUFU predispose to medulloblastoma Nat. Genet. 2002; 31: 306-310.
• 15. Clifford S.C., Lusher M.E., Lindsey J.C. i wsp.: Wnt/Wingless pathway activation and chromosome 6 loss characterize a distinct molecular sub-group of medulloblastomas associated with a favorable prognosis. Cell Cycle 2006; 5: 2666-2670.
• 16. Dahmen R.P., Koch A., Denkhaus D. i wsp.: Deletions of AXIN1, a component of the WNT/wingless pathway, in sporadic medulloblastomas. Cancer Res. 2001; 61: 7039-7043.
• 17. Huang H., Mahler-Araujo B.M., Sankila A. i wsp.: APC mutations in sporadic medulloblastomas. Am. J. Pathol. 2000; 156: 433-437.
• 18. Koch A., Waha A., Tonn J.C. i wsp.: Somatic mutations of WNT/wingless signaling pathway components in primitive neuroectodermal tumors. Int. J. Cancer 2001; 93: 445-449.
• 19. Yokota N., Nishizawa S., Ohta S. i wsp.: Role of Wnt pathway in medulloblastoma oncogenesis. Int. J. Cancer 2002; 101: 198-201.
• 20. Thompson M.C., Fuller C., Hogg T.L. i wsp.: Genomics identifies medulloblastoma subgroups that are enriched for specific genetic alterations. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 1924-1931.
• 21. Takei H., Nguyen Y., Mehta V. i wsp.: Low-level copy gain versus amplification of myc oncogenes in medulloblastoma: utility in predicting prognosis and survival. Laboratory investigation. J. Neurosurg. Pediatr. 2009; 3: 61-65.
• 22. Northcott P.A., Korshunov A., Witt H. i wsp.: Medulloblastoma comprises four distinct molecular variants. J. Clin. Oncol. 2011; 29: 1408-1414.
• 23. Kool M., Koster J., Bunt J. i wsp.: Integrated genomics identifies five medulloblastoma subtypes with distinct genetic profiles, pathway signatures and clinicopathological features. PLoS One 2008; 3: e3088.
• 24. Swartling F.J., Grimmer M.R., Hackett C.S. i wsp.: Pleiotropic role for MYCN in medulloblastoma. Genes Dev. 2010; 24: 1059-1072.
• 25. Pomeroy S.L., Tamayo P., Gaasenbeek M. i wsp.: Prediction of central nervous system embryonal tumour outcome based on gene expression. Nature 2002; 24: 436-442.
• 26. Cho Y.J., Tsherniak A., Tamayo P. i wsp.: Integrative genomic analysis of medulloblastoma identifies a molecular subgroup that drives poor clinical outcome. J. Clin. Oncol. 2011; 29: 1424-1430.
• 27. Northcott P.A., Hielscher T., Dubuc A. i wsp.: Pediatric and adult sonic hedgehog medulloblastomas are clinically and molecularly distinct. Acta Neuropathol. 2011; 122: 231-240.
• 28. Remke M., Hielscher T., Northcott P.A. i wsp.: Adult medulloblastoma comprises three major molecular variants. J. Clin. Oncol. 2011; 29: 2717-2723.
• 29. DeChiara C., Borghese A., Fiorillo A. i wsp.: Cytogenetic evaluation of isochromosome 17q in posterior fossa tumors of children and correlation with clinical outcome in medulloblastoma. Detection of a novel chromosomal abnormality. Childs Nerv. Syst. 2002; 18: 380-384.
• 30. Grotzer M.A., Janss A.J., Fung K. i wsp.: TrkC expression predicts good clinical outcome in primitive neuroectodermal brain tumors. J. Clin. Oncol. 2000; 18: 1027-1035.
• 31. Meurer R.T., Martins D.T., Hilbig A. i wsp.: Immunohistochemical expression of markers Ki-67, neun, synaptophysin, p53 and HER2 in medulloblastoma and its correlation with clinicopathological parameters. Arq. Neuropsiquiatr. 2008; 66: 385-390.
• 32. Kasuga C., Nakahara Y., Ueda S. i wsp.: Expression of MAGE and GAGE genes in medulloblastoma and modulation of resistance to chemotherapy. J. Neurosurg. Pediatr. 2008; 1: 305-313.
• 33. Tamayo P., Cho Y.J., Tsherniak A. i wsp.: Predicting relapse in patients with medulloblastoma by integrating evidence from clinical and genomic features. J. Clin. Oncol. 2011; 29: 1415-1423.
• 34. Schwalbe E.C., Lindsey J.C., Straughton D. i wsp.: Rapid diagnosis of medulloblastoma molecular subgroups. Clin. Cancer Res. 2011; 17: 1883-1894.

• Document Type: article