Czy pochodne nukleozydów i nukleotydów mogą w przyszłości stać się skutecznymi lekami przeciwpadaczkowymi?

• Authors: Marek Cieślak , Michał Komoszyński

Title variants

EN

Can nucleoside and nucleotide precursors become future successful anti-epileptic drugs?

• Languages of publication: EN PL

Abstracts

EN

Many examples of experimental epilepsy show that epileptic seizures occur due to release of stimulatory neurotransmitters into intracellular spaces. In CNS adenosine suppresses exocytosis of glutamate and asparginate but guanosine increases the reverse uptake of glutamate by astrocytes and thus lowers it concentration outside the cell. In this process both nucleosides participate in suppressing the epileptic seizures. By decreasing concentration of ectoadenosine and ectoguanosine outside the cell, that compounds can protect neurons from cellular degeneration. It was shown in many animal models for experimental epilepsy that adenosine A1 and A2A receptors were involved in the process of stopping the seizures. Moreover, some of the conventional anti-epileptic drugs reveal enhance their therapeutic abilities by interactions with the adenosine receptors, being either agonists or antagonists. These interactions modulate the activity of receptors and consequently regulate the neuroprotection processes. Some agonists of adenosine receptors increase the epileptic episodes reaction to those compounds. Anti-episode action of adenosine and guanosine as well as agonists and antagonists of nucleoside receptors indicate the possibility of applying the knowledge about these processes towards production of new anti-epileptic medication. Successful anti-epileptic medication may be based on compounds that have the ability to increase the concentration of ectoadenosine i.e; adenosine deaminase inhibitors, adenosine kinase inhibitors or compounds with ability to suppress reverse uptake of nucleosides. Another method to increase the concentration of extracellular adenosine is to increase the activity of 5’-nucleotidase. That in effect will increase the amount of ectoadenosine by degradation of ectoAMP. There are very promising results revealed that oral administration of guanosine and GMP as well as guanosine by itself given intraperitoneally and intraventricularly what halted epileptic seizures caused by quinolinic acid which is a glutamate agonist.

PL

Napady drgawkowe są wynikiem uwalniania neurotransmiterów pobudzających do przestrzeni pozakomórkowej. W ośrodkowym układzie nerwowym ektoadenozyna hamuje egzocytozę glutaminianu i asparaginianu, natomiast ektoguanozyna, zwiększając wychwyt zwrotny glutaminianu przez astrocyty, obniża jego stężenie poza komórką. W ten sposób oba nukleozydy uczestniczą w hamowaniu napadu drgawkowego. Nukleozydy te, obniżając stężenie powyższych neurotransmiterów poza komórką, chronią neurony przed śmiercią, pełnią więc funkcję neuroprotekcyjną. W różnych modelach zwierzęcych padaczek eksperymentalnych wykazano, że w przerwaniu napadu drgawkowego uczestniczą receptory adenozynowe A1 i A2A. Ma miejsce współdziałanie leków przeciwpadaczkowych i receptorów adenozynowych, bowiem niektóre z nich, takie jak karbamazepina, działają za pośrednictwem receptorów adenozynowych A1, a niektórzy agoniści receptorów A1 potęgują działanie przeciwdrgawkowe tych leków. Przeciwdrgawkowe działanie adenozyny i guanozyny oraz agonistów i antagonistów receptorów nukleozydowych wskazuje na możliwość wykorzystania wiedzy o tych procesach w projektowaniu nowych leków przeciwpadaczkowych. Skutecznymi lekami przeciwdrgawkowymi mogą okazać się związki zwiększające stężenie ektoadenozyny, takie jak: inhibitory deaminazy adenozyny, kinazy adenozynowej oraz związki hamujące wychwyt zwrotny nukleozydów. Innym sposobem zwiększenia stężenia pozakomórkowej adenozyny jest wzrost aktywności 5’-nukleotydazy powiększającej pulę ektoadenozyny przez degradację ektoAMP. Obiecujące są również rezultaty doustnego podania guanozyny i GMP, a także samej guanozyny podanej dokomorowo i dootrzewnowo, które powodowało przerywanie drgawek wywoływanych przez agonistę glutaminianu – kwas chinolinowy.

Keywords

EN

adenosine; adenosine receptors; adenozyna; epileptic seizure; guanosine; guanozyna; napad drgawkowy; neuroprotection; neuroprotekcja; receptory adenozynowe

Discipline

• MEDICINE: MEDICINE

• Publisher: Medical Communications
• Journal: Aktualności Neurologiczne
• Year: 2010
• Volume: 10
• Issue: 4
• Pages: 206-212

Contributors

author

Marek Cieślak

• Oddział Neurologiczny, Wojewódzki Szpital Zespolony w Toruniu, ul. św. Józefa 53/59, 87-100 Toruń, tel.: [phone]

author

Michał Komoszyński

• Zakład Biochemii Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu

References

• 1. Meldrum B.S.: The role of glutamate in epilepsy and other CNS disorders. Neurology 1994; 11 (supl. 8): 14-23.
• 2. Heyes M.P., Wyler A.R., Devinsky O. i wsp.: Quinolinic acid concentrations in brain and cerebrospinal fluid of patients with intractable complex partial seizures. Epilepsia 1990; 31: 172-177.
• 3. During M.J., Spenser D.D.: Adenosine: a potential mediator of seizure arrest and postictal refractorines. Ann. Neurol. 1992; 32: 618-624.
• 4. Wardas J.: Neuroprotective role of adenosine in the CNS. Pol. J. Pharmacol. 2002; 54: 313-326.
• 5. Zalewska-Kaszubska J.: Rola adenozyny w procesach neurodegeneracyjnych. Neurol. Neurochir. Pol. 2002; 36: 329-336.
• 6. Romanowska M., Komoszyński M.: Adenozyna - neuroprzekaźnik i neuromodulator w centralnym układzie nerwowym. Postępy Biochemii 2002; 48: 230-238.
• 7. Winn R.H., Welsh J.E., Rubio R. i wsp.: Changes in brain adenosine during bicuculine induce seizures in rats. Circ. Res. 1980; 47: 568-577.
• 8. Kaiser S.M., Quinn R.J.: Adenosine receptors as potential therapeutic targets. Drug Discovery Today 1999; 12: 542-551.
• 9. Tancredi V, D’Antuono M., Nehling A. i wsp.: Modulation of epileptiform activity by adenosine A1 receptor - mediated mechanisms in the juvenile rat hippocampus. J. Pharm. Exp. Ther. 1998; 286: 1412-1419.
• 10. Lara D.R., Schmidt A.P., Frizzo M.E. i wsp.: Effect of orally administered guanosine on seizures and death induced by glutamatergic agents. Brain Res. 2001; 912: 76-180.
• 11. Zgodziński W, Rubaj A., Kleinrok Z. i wsp.: Effect of adenosine A1 and A2 receptor stimulation on hypoxia-induced convulsions in adult mice. Pol. J. Pharmacol. 2001; 53: 83-92.
• 12. Borowicz K.K., Kleinrok Z., Czuczwar S.J.: N6-2-(4-aminophenyl)ethyl-adenosine enhances the anticonvulsive action of conventional antiepileptic drugs in the kindling model of epilepsy in rats. Eur. Neuropsychopharm 2000; 10: 237-243.
• 13. Borowicz K.K., Łuszczki J., Czuczwar S.J.: 2-Chloroadenosine, a preferential agonist of adenosine A1 receptors, enhances the anticonvulsant activity of carbamazepine and clonazepam in mice. Eur. Neuropsychopharm. 2002; 12: 173-179.
• 14. Gouder N., Fritschy J.M., Boison D.: Seizure supression by adenosine A1 receptor activation in mouse model of pharmocoresistant epilepsy. Epilepsia 2003; 44: 877-885.
• 15. Zuchora B., Urbańska E.M.: Effect of adenosine receptor agonist on neurodegenerative and convulsive activity of mitochondrial toxin, 3-nitropropionic acid. Pol. J. Pharmacol. 2001; 53: 69-71
• 16. Harrison P.K., Bueters T.J., Ijzerman A.P. i wsp.: Partial adenosine A(1) receptor agonist inhibit sarin-induce epileptiform activity in the hippocampal slice. Eur. J. Pharmacol. 2003; 471: 97-104.
• 17. Kukulski F., Komoszyński M.: E-NTPD-azy - enzymy uczestniczące w procesach sygnalizacji w centralnym układzie nerwowym. Postępy Biologii Komórki 2002; 29: 449-463.
• 18. Gouder N., Scheurer L., Fritschy J.M. i wsp.: Overexpression of adenosine kinase in epileptic hippocampus contributes to epileptogenesis. J. Neurosci. 2004; 24: 692-701.
• 19. Gołembiowska K., Żylewska A. Effect of adenosine kinase, adenosine deaminase and transport inhibitors on striatal dopamine and stereotypy after methamphetamine administration. Neuropharmacol. 2000; 39: 2124-2132.
• 20. Cieślak M., Komoszyński M.: Rola i potencjalne znaczenie terapeutyczne nukleotydów i nukleozydów w udarze niedokrwiennym mózgu. Aktualn. Neurol. 2004; 2: 126-131.
• 21. Bonan C.D., Walz R., Pereira G.S. i wsp.: Changes in synaptosomal ectonucleotidase activities in two models of temporal lobe epilepsy. Epilepsy Res. 2000; 39: 229-238.
• 22. Bonan C.D., Walz R., Pereira G.S. i wsp.: Altered ATP hydrolysis induced by pentylenetetrazol kindling in rat brain synaptosomes. Neurochem. Res. 2000; 25: 775-779.
• 23. Schmidt A.P., Lara D.R., Maraschin J. i wsp.: Guanosine and GMP prevent seizures induced by quinolinic acid in mice. Brain Res. 2000; 864: 40-43.
• 24. Morciano M., Ortinau S., Zimmermann H.: Guanine nucleotides inhibit NMDA and kainate-induced neurotoxicity in cultured rat hippocampal and neocortical neurons. Neurochem. Int. 2004; 45: 95-101.
• 25. Portela L., Oses J., Silveira A. i wsp.: Guanine and adenine nucleotidase in rat cerebrospinal fluid. Brain Res. 2002; 950: 74-78.

• Document Type: article