Potencjalna toksyczność klozapiny wynikająca z interakcji

• Authors: Marcin Siwek

Title variants

EN

Potential interaction-related toxicity of clozapine

• Languages of publication: EN PL

Abstracts

EN

Clozapine is an agent which undergoes intensive cytochrome P450-mediated hepatic metabolism (mainly by 1A2 and, to a lesser extent, by 3A4 and 2D6). The combined use of clozapine with drugs that inhibit these isoenzymes, such as ciprofloxacin, erythromycin, fluoxetine, fluvoxamine, elevates clozapine serum levels, thus increasing the risk or severity of adverse effects and complications typical of clozapine therapy. At the same time, enzymatic inductors (e.g. rifampicin, phenytoin, carbamazepine, St. John’s wort, nicotine, cannabinols) might contribute to reduced efficacy or, after their rapid discontinuation, toxicity of clozapine. The occurrence of synergistic adverse effects due to pharmacodynamic properties is another aspect of the interactions of clozapine with other agents. Sedative, hypotonic, anticholinergic, myelotoxic, and convulsive effects might increase after a simultaneous use of clozapine and other agents inducing the same adverse effects. Clozapine should be used with particular caution during infectious diseases as some of antibiotics (e.g. macrolides) as well as other antimicrobials (e.g. fluorochinolones) and antifungals (mainly azoles) may, by inhibiting clozapine metabolism, increase its myelotoxicity. On the other hand, synergistic myelotoxic effects of clozapine and some of antibiotics (clindamycin, metronidazole) or antipyretic and anti-inflammatory agents (e.g. ibuprofen, paracetamol, metamizole) may occur. Due to the high risk of interactions, clozapine is intended mainly for monotherapy. However, knowledge of the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of clozapine, and thus its potential interactions, allows to include this agent, if necessary, in combined therapy, provided that the necessary precautions are taken.

PL

Klozapina to lek podlegający intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu z udziałem izoenzymów cytochromu P450 (głównie 1A2, w mniejszym stopniu 3A4 i 2D6). Łączne stosowanie leków hamujących wymienione izoenzymy, czyli np. ciprofloksacyny, erytromycyny, fluoksetyny lub fluwoksaminy, skutkuje zwiększeniem stężenia klozapiny we krwi pacjenta, co pociąga za sobą wzrost ryzyka pojawienia się bądź nasilenia działań niepożądanych albo powikłań typowych dla leczenia klozapiną. Jednocześnie induktory enzymatyczne (np. rifampicyna, fenytoina, karbamazepina, wyciąg z dziurawca, nikotyna, kanabinole) mogą przyczynić się do spadku skuteczności klozapiny, a po nagłym odstawieniu – do ujawnienia się jej toksyczności. Kolejnym aspektem interakcji klozapiny z innymi lekami jest sumowanie się działań niepożądanych wynikających z właściwości farmakodynamicznych. Działanie sedatywne, hipotonizujące, antycholinergiczne, mielotoksyczne czy drgawkorodne klozapiny może zatem się nasilić, kiedy będzie ona łączona z innymi substancjami również powodującymi takie działania niepożądane. Szczególnej uwagi wymaga stosowanie klozapiny w trakcie chorób infekcyjnych. Z jednej strony bowiem niektóre podawane wówczas antybiotyki (np. makrolidy) oraz inne leki przeciwbakteryjne (np. fluorochinolony) i przeciwgrzybicze (głównie azole) mogą – przez hamowanie metabolizmu klozapiny – przyczyniać się do nasilania jej mielotoksyczności. Z drugiej strony może dochodzić do sumowania się działania mielotoksycznego klozapiny i pewnych antybiotyków (klindamycyna, metronidazol) czy leków przeciwgorączkowych i przeciwzapalnych (np. ibuprofen, paracetamol, metamizol). Ze względu na wysokie ryzyko interakcji klozapina to lek przeznaczony głównie do monoterapii. Jednak znajomość właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych klozapiny i wynikających z nich interakcji pozwala, kiedy jest to konieczne, na włączenie jej w schemat terapii kombinowanej – pod warunkiem zachowania należytej ostrożności.

Keywords

EN

clozapine; cytochrom P450; cytochrome P450; interactions; interakcje; klozapina

Discipline

• MEDICINE: MEDICINE

• Publisher: Medical Communications
• Journal: Psychiatria i Psychologia Kliniczna
• Year: 2015
• Volume: 15
• Issue: 2
• Pages: 86-91

Contributors

author

Marcin Siwek

• Zakład Zaburzeń Afektywnych, Katedra Psychiatrii, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego

References

• Abraham G, Grunberg B, Gratz S: Possible interaction of clozapine and lisinopril. Am J Psychiatry 2001; 158: 969.
• Aronowitz JS, Chakos MH, Safferman AZ et al.: Syncope associated with the combination of clozapine and enalapril. J Clin Psychopharmacol 1994; 14: 429–430.
• Bazire S: Psychotropic Drug Directory 2014. The Professionals’ Pocket Handbook and Aide Memoire. Lloyd-Reinhold Communications, Norwich, UK 2014.
• Brouwers EE, Söhne M, Kuipers S et al.: Ciprofloxacin strongly inhibits clozapine metabolism: two case reports. Clin Drug Investig 2009; 29: 59–63.
• Centorrino F, Baldessarini RJ, Frankenburg FR et al.: Serum levels of clozapine and norclozapine in patients treated with selective serotonin reuptake inhibitors. Am J Psychiatry 1996; 153: 820–822.
• Centorrino F, Baldessarini RJ, Kando J et al.: Serum concentrations of clozapine and its major metabolites: effects of cotreatment with fluoxetine or valproate. Am J Psychiatry 1994; 151: 123–125.
• Dequardo JR, Roberts M: Elevated clozapine levels after fluvoxamine initiation. Am J Psychiatry 1996; 153: 840–841.
• Friedman LJ, Tabb SE, Worthington JJ et al.: Clozapine – a novel antipsychotic agent. N Engl J Med 1991; 325: 518–519.
• Funderburg LG, Vertrees JE, True JE et al.: Seizure following addition of erythromycin to clozapine treatment. Am J Psychiatry 1994; 151: 1840–1841.
• Good MI: Lethal interaction of clozapine and buspirone? Am J Psychiatry 1997; 154: 1472–1473.
• Hägg S, Spigset O, Mjörndal T et al.: Effect of caffeine on clozapine pharmacokinetics in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 2000; 49: 59–63.
• Hiemke C, Dragicevic A, Gründer G et al.: Therapeutic monitoring of new antipsychotic drugs. Ther Drug Monit 2004; 26: 156–160.
• Jackson CW, Markowitz JS, Brewerton TD: Delirium associated with clozapine and benzodiazepine combinations. Ann Clin Psychiatry 1995; 7: 139–141.
• Kostka-Trąbka E, Woroń J: Interakcje leków w praktyce klinicznej. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2011.
• de Leon J: Respiratory infections rather than antibiotics may increase clozapine levels: a critical review of the literature. J Clin Psychiatry 2004; 65: 1144–1145.
• Meyer JM: Individual changes in clozapine levels after smoking cessation: results and a predictive model. J Clin Psychopharmacol 2001; 21: 569–574.
• Odom-White A, de Leon J: Clozapine levels and caffeine. J Clin Psychiatry 1996; 57: 175–176.
• Pawełczyk T: Hematologiczne objawy niepożądane psychofarmakoterapii. In: Rabe-Jabłońska J, Pawełczyk T, Strzelecki D (eds.): Przewodnik psychofarmakoterapii. Działania niepożądane i powikłania. Via Medica, Gdańsk 2010: 189–205.
• Peterson GA, Byrd SL: Diabetic ketoacidosis from clozapine and lithium cotreatment. Am J Psychiatry 1996; 153: 737–738.
• Rzewuska M: Leki przeciwpsychotyczne. In: Wciórka J, Pużyński S, Rybakowski J (eds.): Psychiatria. Vol. 3. Metody leczenia. Zagadnienia etyczne, prawne, publiczne, społeczne. Urban & Partner, Wrocław 2012: 13–64.
• Schatzberg AF, Nemeroff CB: Essentials of Clinical Psychopharmacology. 2nd ed., American Psychiatric Publishing, London 2006.
• Siwek M, Woroń J: Interakcje leków normotymicznych. In: Dudek D, Siwek M, Rybakowski J (eds.): Choroba afektywna dwubiegunowa – wyzwania terapeutyczne. Termedia, Poznań 2013a: 295–314.
• Siwek M, Woroń J: Wybrane powikłania i działania niepożądane leczenia normotymicznego. In: Dudek D, Siwek M, Rybakowski J (eds.): Choroba afektywna dwubiegunowa – wyzwania terapeutyczne. Termedia, Poznań 2013b: 267–294.
• Strzelecki D: Napady padaczkowe. In: Rabe-Jabłońska J, Pawełczyk T, Strzelecki D (eds.): Przewodnik psychofarmakoterapii. Działania niepożądane i powikłania. Via Medica, Gdańsk 2010: 94–99.
• Tourian L, Margolese HC: Late-onset agranulocytosis in a patient treated with clozapine and lamotrigine. J Clin Psychopharmacol 2011; 31: 665–667.
• Wong J, Delva N: Clozapine-induced seizures: recognition and treatment. Can J Psychiatry 2007; 52: 457–463.
• Woroń J, Siwek M: Interakcje leków psychotropowych z alkoholem i składnikami dymu tytoniowego. Medycyna Praktyczna – Psychiatria 2011; 3: 54–59.
• Woroń J, Siwek M: Interakcje pochodnych dibenzoksazepiny: klozapiny, olanzapiny i kwetiapiny. Medycyna Praktyczna – Psychiatria 2010; 4: 81–85.
• Zullino DF, Delessert D, Eap CB et al.: Tobacco and cannabis smoking cessation can lead to intoxication with clozapine or olanzapine. Int Clin Psychopharmacol 2002; 17: 141–143.

• Document Type: review