Search results

1

CADASIL – rola systemu sygnałowego Notch 3 w patomechanizmie choroby

100%

Dziewulska D.

|

2011

|

vol. 11

|

issue 4

237-243

EN

Notch signaling is a very conservative system of cell-cell communications playing an essential role in vascular development and human vascular diseases. One of such diseases is a hereditary vascular degenerative disorder known as cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarct and leukoencephalopathy (CADASIL). The disorder is caused by mutations in the NOTCH 3 gene encoding a transmembrane receptor of the same name present in vessels only on vascular smooth muscle cells and pericytes. The disease involves mainly small arteries and capillaries in which degeneration and loss of cells expressing Notch 3 receptor is observed. In the affected vessels accumulation of Notch 3 extracellular domain (N3-ECD) and granular osmiophilic material (GOM) containing N3-ECD are also found. Although pathogenesis of CADASIL is still unknown there are two main distinct hypotheses concerning its development. The first of them assumes that the disease is caused by dysfunction of the mutated Notch 3 receptor which acquires a new properties. According to the second hypothesis, CADASIL – as many other neurodegenerative diseases – is a proteinopathy due to accumulation of proteinaceous aggregates in vessel wall. This paper is an overview of recent findings concerning the role of Notch 3 in vascular biology and hypothetical participation of that signaling system in CADASIL pathogenesis

PL

System sygnałowy Notch jest bardzo konserwatywnym systemem komunikacji międzykomórkowej, odgrywającym istotną rolę zarówno w rozwoju naczyń, jak i w patogenezie niektórych chorób naczyniowych. Jednym z takich schorzeń jest genetycznie uwarunkowana choroba małych naczyń o nazwie CADASIL (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy). Choroba ta wiąże się z występowaniem mutacji w genie NOTCH 3 kodującym transbłonowy receptor o tej samej nazwie obecny w naczyniach tylko na komórkach mięśniówki gładkiej i pericytach. W przebiegu choroby uszkodzone są głównie małe naczynia tętnicze i naczynia włosowate, w których ścianie stwierdza się zwyrodnienie i ubytek komórek wykazujących ekspresję Notch 3 oraz gromadzenie się zewnątrzkomórkowej domeny receptora Notch 3 (N3-ECD) i złogów gęstego osmofilnego materiału (GOM) zawierającego N3-ECD. Chociaż patogeneza CADASIL-u jest nadal nieznana, obecnie istnieją dwie zasadniczo odmienne hipotezy dotyczące przyczyn rozwoju tego schorzenia. Pierwsza z nich zakłada, że choroba jest związana z nieprawidłowym funkcjonowaniem zmutowanego receptora Notch 3, który nabywa nowych właściwości. Według drugiej hipotezy CADASIL – podobnie jak wiele innych chorób neurodegeneracyjnych – jest proteinopatią spowodowaną odkładaniem się w ścianie naczyń patologicznych złogów białkowych. Niniejsza praca stanowi przegląd aktualnej wiedzy dotyczącej roli Notch 3 w biologii naczyń krwionośnych i hipotetycznego udziału tego systemu sygnałowego w patogenezie CADASIL-u.

2

CADASIL – obraz zmian morfologicznych i ich patomechanizm

100%

Dziewulska D.

|

2011

|

vol. 11

|

issue 4

227-236

EN

Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) is a systemic vessel disease related to mutations in the NOTCH 3 gene located on chromosome 19. Pathological process in CADASIL selectively damages to small blood vessels: mainly arterioles and small arteries, but also capillary vessels and, in relatively lesser extend, venules. Characteristic morphological features are degeneration and loss of cells in vessel wall: vascular smooth muscle cells in arteries and pericytes in capillaries, as well as intramural accumulation of extracellular domain of Notch 3 receptor and granular osmiophilic material (GOM), the latter visible only at the level of electron microscopy. Histopathological changes are the most pronounced in cerebral vessels that lead to diffuse white matter damage, recurrent lacunar ischaemic strokes and microbleeds. In spite of intensive investigations the mechanism connecting NOTCH 3 mutations with morphological changes in CADASIL is poorly understood. The paper, summarizing current data from the literature and our own investigations, is an attempt to answer for the questions concerning: 1) the pathomechanism of the observed in CADASIL histopathological changes, especially loss of vascular smooth muscle cells and contribution of anoikis phenomenon in that process, 2) the cause of so selective character of pathological process in CADASIL, and 3) the reason for that clinical symptoms of the genetically determined disease appear so late.

PL

CADASIL (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) jest uogólnioną chorobą naczyń związaną z obecnością mutacji w umiejscowionym na chromosomie 19. genie NOTCH 3. Proces patologiczny w CADASIL-u uszkadza wybiórczo małe naczynia krwionośne: głównie tętniczki i małego kalibru tętnice, ale również naczynia włosowate oraz, chociaż w stosunkowo niewielkim stopniu, małe naczynia żylne. Charakterystycznymi cechami morfologicznymi choroby są zwyrodnienie i ubytek komórek w ścianie naczyń krwionośnych – miocytów gładkich w naczyniach tętniczych i pericytów w naczyniach włosowatych – oraz gromadzenie się w ścianie naczyń zewnątrzkomórkowej domeny receptora Notch 3 i widocznych w mikroskopie elektronowym złogów gęstego osmofilnego materiału (GOM). Zmiany patologiczne są najbardziej nasilone w naczyniach mózgu i prowadzą do rozległego uszkodzenia istoty białej oraz nawracających udarów niedokrwiennych o charakterze zatokowym i mikrokrwawień. Pomimo intensywnych badań stosunkowo niewiele wiadomo na temat patomechanizmu łączącego mutacje NOTCH 3 ze zmianami morfologicznymi obecnymi w CADASIL-u. Prezentowany poniżej artykuł, będący podsumowaniem aktualnych danych z piśmiennictwa i własnych badań, stanowi próbę odpowiedzi na pytania dotyczące: 1) patomechanizmu obserwowanych w CADASIL-u zmian morfologicznych, a zwłaszcza patomechanizmu ubytku komórek mięśniówki gładkiej naczyń i roli zjawiska anoikis w tym procesie, 2) przyczyn tak selektywnego charakteru procesu patologicznego oraz 3) przyczyn występowania objawów tej genetycznie uwarunkowanej choroby dopiero w wieku dojrzałym.

3

CADASIL – obraz kliniczny, diagnostyka i leczenie

100%

Dziewulska D.

|

2011

|

vol. 11

|

issue 4

216-226

EN

Despite of its name, CADASIL (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) is a systemic vascular disease related to mutations in the NOTCH 3 gene located on chromosome 19. The clinical course of CADASIL is highly variable, even within families and carriers of the same mutation. The onset of the disease is usually in 4-5 decade of life. CADASIL manifests clinically as migraine with aura, recurrent ischaemic strokes, mood disorders, and progressing dementia. Early presence of abnormalities in autoregulation of the cerebral blood flow is characteristic for the disorder. On T2-weighted MRI scans diffused hyperintensities in the cerebral white matter are visible. Involvement of the anterior temporal lobe and external capsule on brain MRI is considered as radiological feature for the disease. The pathologic hallmarks of CADASIL are degeneration and loss of vascular smooth muscle cells in resistant middle- and small-sized arteries, and presence of granular osmiophilic material (GOM) in wall of small vessels. Diagnostic criteria which allow to diagnose the disorder involve positive result of genetic examination and the presence of GOM deposits in vessel wall in skin or muscle biopsy. Since pathomechanism of CADASIL is unknown, treatment of the disease is only symptomatic. This review focuses on an update of CADASIL clinical picture, diagnosis and management based on the recent basic and clinical evidences.

PL

Mózgowa autosomalna dominująca arteriopatia z zawałami podkorowymi i zwyrodnieniem istoty białej (CADASIL) wbrew swojej nazwie jest uogólnioną arteriopatią spowodowaną mutacjami w genie NOTCH 3 zlokalizowanym na chromosomie 19. Przebieg kliniczny CADASIL-u jest zróżnicowany nawet wśród członków tej samej rodziny i nosicieli tej samej mutacji. Pierwsze objawy choroby pojawiają się zwykle w 4.-5. dekadzie życia. Klinicznie CADASIL charakteryzuje się występowaniem migreny z aurą, nawracających udarów niedokrwiennych, zaburzeń nastroju oraz narastającego otępienia. Cechą znamienną choroby jest wczesna obecność zaburzeń autoregulacji przepływu mózgowego. W badaniu mózgu za pomocą rezonansu magnetycznego widoczne są rozległe hiperintensywne w projekcji T2-zależnej zmiany w istocie białej mózgu. Obecność tych zmian w przedniej części płatów skroniowych i torebce zewnętrznej uważa się za charakterystyczną radiologiczną cechę choroby. W badaniu histopatologicznym stwierdza się zwyrodnienie i ubytek miocytów gładkich w tętnicach oporowych średniego i małego kalibru oraz gromadzenie się w ścianie małych naczyń złogów gęstego osmofilnego materiału (GOM). Kryteriami umożliwiającymi rozpoznanie choroby są pozytywny wynik badania genetycznego oraz obecność złogów GOM w naczyniach w biopsji skóry lub mięśnia szkieletowego. Ze względu na nieznany patomechanizm choroby w chwili obecnej leczenie jest tylko objawowe. W poniższym artykule przeglądowym przedstawiamy aktualny stan wiedzy dotyczący obrazu klinicznego, procesu diagnostycznego i leczenia CADASIL-u w oparciu o wyniki najnowszych badań naukowych i klinicznych.

4

Pacjent z CADASIL – wyzwanie diagnostyczne

67%

Węgrzynek J., Tomaszewska A., Wawrzkiewicz-Witkowska A.

Annales Academiae Medicae Silesiensis

|

2023

|

issue 77

151-157

EN

INTRODUCTION: Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) is a genetically determined and hereditary cerebral small vessel disease caused by mutations in the NOTCH3 gene. The onset is in the 3rd and 4th decade of life and is preceded by leukodegenerative changes, which are best visualized by magnetic resonance imaging (MRI). The prevalence of CADASIL is estimated at 2 to 5 people in 100,000. The clinical picture is heterogenous. The main clinical features include recurrent subcortical ischemic events, mood disturbances, progressive cognitive impairment and migraines with aura. Despite the growing recognition of CADASIL, this disease is still a diagnostic challenge. CASE REPORT: A 60-year-old man was referred to the genetic clinic for suspected CADASIL. The initial clinical symptoms probably occurred at the age of 40 in the form of radiological changes. The MRI performed then revealed periventricular zones of a T2 hyperintense signal. Based on follow-up MRIs, the patient was diagnosed with multiple sclerosis or acute disseminated encephalomyelitis. At the age of 58, following a seizure attack he was admitted to hospital and a performed MRI that revealed periventricular white matter degeneration and lacunes. CADASIL was suspected to be the cause. The diagnosis was confirmed by molecular testing. A pathogenic variant NM_000435: c.268C > T (p.Arg90Cys) was detected. CONCLUSIONS: It is relevant to pay attention to radiological findings and family history in the diagnostic pro-cess of a patient presenting symptoms which may suggest CADASIL to differentiate this genetic condition from demyelinating diseases.

PL

WSTĘP: Mózgowa autosomalnie dominująca arteriopatia z podkorowymi zawałami i leukoencefalopatią (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy – CADASIL) jest uwarunkowaną genetycznie i dziedziczoną w sposób autosomalnie dominujący chorobą małych naczyń. Jej wystąpienie wiąże się z mutacją w genie NOTCH3. Pierwsze objawy kliniczne pojawiają się w 3. lub 4. dekadzie życia, a poprzedzone są zmianami leukodegeneracyjnymi, które najlepiej uwidacznia rezonans magnetyczny (RM). Częstość występowania choroby określa się na 2–5 osób na 100 000. Obraz kliniczny pacjentów z CADASIL jest heterogenny. Najczęstsze objawy to nawracające udary, przemijające ataki niedokrwienne, przyczyniające się do deficytów poznawczych, oraz migreny z aurą. Pomimo coraz powszechniejszej znajomości CADASIL choroba ta wciąż stanowi wyzwanie diagnostyczne. OPIS PRZYPADKU: 60-letni mężczyzna został skierowany do poradni genetycznej z podejrzeniem CADASIL. Pierwsze symptomy choroby pojawiły się u niego prawdopodobnie w wieku 40 lat (1998 r.) w postaci zmian radiologicznych. Rezonans magnetyczny ujawnił wówczas okołokomorowe obszary hiperintensywnego sygnału w sekwencji T2-zależnej. W kolejnych latach na podstawie wykonywanych RM pacjenta diagnozowano w kierunku stwardnienia rozsianego oraz ostrego rozsianego zapalenia mózgu. W wieku 58 lat pacjent został przyjęty na oddział neurologii po napadzie padaczkowym. Rezonans magnetyczny wykazał okołokomorowe i nadnamiotowe zmiany istoty białej oraz lakuny poudarowe. Wysunięto podejrzenie, że przyczyną jest CADASIL. W poradni genetycznej diagnozę potwierdzono badaniami genetycznymi. Wykryto wariant patogenny NM_000435: c.268C > T (p.Arg90Cys). WNIOSKI: W diagnostyce różnicowej CADASIL należy brać pod uwagę choroby demielinizacyjne. Postawienie właściwej diagnozy ułatwia dokładny wywiad rodzinny oraz zestawienie go z wynikami badań obrazowych.

Refine search results

3 Aktualności Neurologiczne

1 Annales Academiae Medicae Silesiensis

1 2023

3 2011

3 Dziewulska D.

1 Tomaszewska A.

1 Wawrzkiewicz-Witkowska A.

1 Węgrzynek J.

CADASIL – rola systemu sygnałowego Notch 3 w patomechanizmie choroby

CADASIL – obraz zmian morfologicznych i ich patomechanizm

CADASIL – obraz kliniczny, diagnostyka i leczenie

Pacjent z CADASIL – wyzwanie diagnostyczne