Search results

1

Usefulness of polymorphic markers in exclusion of BRCA1/BRCA2 mutations in families with aggregation of breast/ovarian cancers

100%

Gorski B., Debniak T., Jakubowska A., Cybulski C., Huzarski T., Byrski T., Zlowocka E., Lubinski J.

Journal of Applied Genetics

|

2003

|

vol. 44

|

issue 3

419-423

EN

Founder mutations can account for a large proportion of BRCA1/BRCA2 gene abnormalities in a given population. However there is still a need to study the entire gene in many families, even in countries where founder mutations have been identified. It is possible to decrease the number of cases which are studied by complex and expensive sequencing/Southern blot analyses of BRCA1/BRCA2 genes by exclusion of common BRCA1/BRCA2 alleles in a given family by using polymorphic dinucleotide markers. The goal of our study was to assess the effectiveness of this method in exclusion of BRCA1/BRCA2 constitutional mutations. In each family, blood samples for genetic analyses were taken from two affected relatives from the same generation. Six polymorphic microsatellite markers linked to BRCA1/BRCA2 genes were analysed. Results obtained with these markers were verified by applying BRCA1 testing for the most common founder mutations in Poland and using ?exon by exon? sequencing of coding fragments of the BRCA2 gene. Polymorphic markers useful in BRCA1/BRCA2 analyses included only 3 of 6 examined ? D17S855, D13S260 and D13S267. Occurrence of common alleles of BRCA1 was excluded in 3 families and BRCA2 in 5 out of 30 families. Results obtained by testing for BRCA1 Polish founder mutations and BRCA2 sequencing were in agreement with BRCA1 findings based on polymorphic markers. The only exception was family 994 with BRCA1 exon 5 300T/G mutation, in which BRCA1 mutation carrier was excluded by using D17S855. Among 14 families without BRCA1 Polish founder mutations in this gene were excluded in 2 families and BRCA2 mutation was excluded in one family.

2

Molecular basis of inherited predispositions for tumors*

86%

Lubiński J., Górski B., Kurzawski G., Jakubowska A., Cybulski C., Suchy J., Dębniak T., Grabowska E., Lener M., Nej K.

|

2002

|

vol. 49

|

issue 3

571-581

EN

On the basis of literature data and own experience the authors review the current knowledge about the molecular basis of inherited predispositions for tumors. They hypothesize that in the near perspective 5-10 years studies using existing registry data/material and the latest novel technology will allow the identification of the molecular background for the majority of hereditary cancers which will have enormous practical consequences especially for the prevention of malignancies.

3

Wybrane czynniki prognostyczne w raku jajnika

72%

Markowska J., Bednarek W., Markowska A.

Current Gynecologic Oncology

|

2010

|

vol. 8

|

issue 1

8-20

EN

The authors discuss several predictive factors related to ovarian cancer, both those associated with prognosis and those potentially useful in targeted therapy thereof. Expression of mRNA BRCA1, VEGF and its receptors, CXCR4, HER-2, HIF-1α, COX-2, NM-23, KAI 1, IGF-1R, kisspeptin, neuropilin and Prox-1 gene are discussed. Expression of mRNA BRCA1 is associated not only with hereditary ovarian cancer, but also with its sporadic form. Higher expression correlates with a better response to taxanes. Hopefully, mRNA BRCA1 level in women with sporadic ovarian cancer will become a useful parameter, qualifying patients for a particular chemotherapy protocol. BRMS1 acts as a gene inhibiting development of metastases in ovarian cancer. Levels of mRNA for BRMS1 are lower in late than in early stage ovarian cancer. The VEFG family is involved in angio- and lymphangiogenesis and includes 5 glycoproteins (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D and VEGF-E), which acting upon receptors VEGFR1-3. Neuropilin 1 plays a role in angiogenesis, while neuropilin 2 modulates lymphangiogenesis, similar to the Prox-1 gene. COX-2 mediates the release of pro-angiogenic factors. HIF-1α expression is associated with resistance of hypoxic cancer cells against cytostatics and radiation. Expression of c-Met correlates with poorly differentiated cancer types. The SDF-1/CXCR4 complex plays a key role in the development of cancer metastases. Survivin is present in cancer cells only, where it inhibits apoptosis and promotes the development of cancer. Metastases suppressor gene (BRMS1) and receptors for VEGF, CXCR4, HER-2, HIF-1α and COX-2, may serve as targets for targeted therapy. At present, an increasing number of studies focus on VEGF receptors. Poor expression of NM-23 and KAI 1 correlate with tumor ability to form metastases. The authors discuss the role of biological markers for clear-cell ovarian cancer (IGF-1R and kisspeptin). Promising topics for future studies are survivin, neuropilin and the Prox-1 gene.

PL

W artykule omówiono szereg czynników prognostycznych związanych nie tylko z rokowaniem, ale również z możliwością zastosowania terapii tarczowej w raku jajnika. Przedstawiono ekspresję mRNA BRCA1, VEGF i jego receptorów, CXCR4, HER-2, HIF-1α, COX-2, NM-23, KAI 1, IGF-1R, kisspeptyny, neuropiliny i genu Prox-1. Ekspresja mRNA BRCA1 wiąże się nie tylko z dziedzicznym rakiem jajnika, ale również z rakiem sporadycznym. Wyższa ekspresja powoduje lepszą odpowiedź na taksany. Przypuszcza się, że zawartość mRNA BRCA1 u kobiet z rakiem sporadycznym może służyć do selekcji pacjentek do odpowiedniego typu chemioterapii. BRMS1 działa jako gen hamowania przerzutów w raku jajnika. Poziomy mRNA dla BRMS1 są niższe w zaawansowanych stadiach raka niż we wczesnych. Rodzina VEGF związana z angiogenezą i limfangiogenezą składająca się z 5 glikoprotein (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E) działa poprzez receptory VEGFR1-3. Neuropilina 1 odgrywa rolę w angiogenezie, a typ drugi moduluje proces limfangiogenezy, podobnie jak gen Prox-1. W uwalnianiu czynników proangiogennych bierze udział COX-2. Ekspresja HIF-1α związana jest z opornością niedotlenionych komórek raka na leczenie chemiczne i napromienianiem. Ekspresja c-Met wiąże się z niższym zróżnicowaniem raka. Kompleks SDF-1/CXCR4 odgrywa kluczową rolę w tworzeniu przerzutów komórek nowotworowych. Surwiwina występująca wyłącznie na komórkach nowotworowych poprzez hamowanie apoptozy promuje rozwój raka. Gen supresji przerzutów (BRMS1), podobnie jak receptory VEGF, CXCR4, HER-2, HIF-1α, COX-2, może być tarczą dla terapii celowanej. Obecnie coraz więcej badań dotyczy inhibitorów VEGF. Obniżona ekspresja NM-23 oraz KAI 1 koreluje ze zdolnością do przerzutowania. Omówiono markery biologiczne dla raka jasnokomórkowego jajnika (IGF-1R i kisspeptynę). Ciekawym obiektem badań może być surwiwina, neuropilina i gen Prox-1.

4

Dziedziczny rak jajnika – opis przypadku

72%

Gmyrek L. J., Nowakowska D.

Ginekologia Onkologiczna

|

2007

|

vol. 5

|

issue 4

236-242

EN

Hereditary causative factors are present in about 10% of ovarian cancer cases, mainly BRCA1 and BRCA2 mutations. Mean age of women developing hereditary ovarian cancer is about 10 years lower (42-45 years) than that of women with sporadic ovarian cancer (54 years). In both groups prognosis is similar. Most common histological type is serous adenocarcinoma. The paper presents a case of a 44-year-old woman, in the care of genetic outpatient clinic because of BRCA1 mutation. For the first time, the patient presented at the Centre of Oncology in Warsaw, Poland, in 2002, with results of biopsy of a breast lesion. Due to a positive family history, the patient entered of the Program of supervision of families burdened by high, genetically determined risk of malignant tumours, conducted by the Genetic Outpatient Clinic of the Institute. The patient was subjected to a regular follow-up at 6-months’ intervals. Five years after her first visit, in October 2007, transvaginal sonography revealed a small cystic lesion with endophytic excrescences in the left ovary, 3 cm in diameter, with concomitant increase of the Ca 125 level. Control study in December 2007 confirmed the presence of a cystic-solid tumour of the left ovary. The patient was qualified for surgical treatment. Surgery consisted in hysterectomy, adnexectomy, omentectomy, retroperitoneal lymphadenectomy and peritoneal biopsy. Microscopic studies of surgical specimens revealed urothelial adenocarcinoma G3. The patient was referred for paclitaxel- and carboplatin-based chemotherapy.

PL

Około 10% przypadków raka jajnika związanych jest z czynnikami dziedzicznymi, głównie z mutacjami BRCA1 i BRCA2. Średnia wieku kobiet, u których wystąpił dziedziczny rak jajnika, jest mniej więcej o 10 lat niższa (42-45 lat) niż u kobiet z grupy, w której stwierdzono sporadycznego raka jajnika (54 lata). Rokowanie w obu grupach jest podobne. Najczęściej spotykanym typem histopatologicznym jest rak gruczołowy surowiczy. W niniejszej pracy przedstawiono przypadek 44-letniej kobiety będącej pod opieką poradni genetycznej z powodu stwierdzonej mutacji genu BRCA1. Pacjentka zgłosiła się po raz pierwszy do Centrum Onkologii - Instytutu w Warszawie w 2002 roku z wynikiem biopsji ze zmiany w piersi. Ze względu na obciążony wywiad rodzinny pacjentka została zakwalifikowana do Programu opieki nad rodzinami wysokiego, dziedzicznie uwarunkowanego ryzyka zachorowania na nowotwory złośliwe, realizowanego przez Poradnię Genetyczną w CO-I w Warszawie. Pacjentka została poddana regularnym badaniom, które odbywały się co 6 miesięcy. Po 5 latach od pierwszego badania, w październiku 2007 roku, w badaniu USG TV stwierdzono niewielką, trzycentymetrową torbielowatą zmianę z endofitycznymi wypustkami w prawym jajniku oraz jednoczesny wzrost poziomu Ca 125. Kontrolne badanie USG TV przeprowadzone w grudniu 2007 roku potwierdziło obecność podejrzanego tor-bielowato-litego guza prawego jajnika. Wobec podejrzenia raka jajnika pacjentka została zakwalifikowana do leczenia operacyjnego. Wykonano wycięcie macicy z przydatkami, sieci większej i węzłów chłonnych za-otrzewnowych oraz biopsję otrzewnej. Wynik materiału pooperacyjnego: rak gruczołowy urotelialny G3. Pacjentka została zakwalifikowana do chemioterapii uzupełniającej z zastosowaniem paklitakselu i karboplatyny.

5

Postępowanie zmniejszające ryzyko wystąpienia raków BRCA- zależnych u nosicieli mutacji BRCA1/2 – nowe światło na stare spojrzenie

58%

Mądry J., Markowska A.

Current Gynecologic Oncology

|

2010

|

vol. 8

|

issue 3

188-199

EN

Carriers of mutations in BRCA1 and BRCA2 genes undergo a significantly increased risk of developing breast cancer, ovarian cancer, fallopian tube cancer and peritoneal cancer. Due to genetic homogeneity of Polish population, the key issue are mutations of BRCA1 gene. Mutations of 5382insC, C61G and 4153delA constitute about 90% of all BRCA1 gene mutations. Mean cumulative risk of development of ovarian cancer by carriers of BRCA1 gene mutations under 70 is estimated at 40% and that of breast cancer – at 57%. Management of carriers of BRCA1/2 mutations is multidirectional. Carriers of BRCA1 mutations should be screened for breast cancer. Available data indicate that detection of early forms of ovarian cancer is currently impossible. Use of low-dose oral contraception may reduce the risk of ovarian cancer, while not increasing the risk of breast cancer in BRCA1 mutation carriers. After giving birth to planned/desired number of children, carriers of BRCA1 gene mutation should be offered the option of preventive salpingo-oophorectomy. This may reduce the risk of development of BRCA-dependent tumors to 0.21 (95% CI: 0.12-0.39) and breast cancer to 0.49 (95% CI: 0.37-0.65). Risk reduction for the development of peritoneal cancer is not 100% because some of the patients develop primary peritoneal cancer. The risk of development of this type of tumor is significantly reduced to 0.92% vs. 5.78% in the followed-up group. Upon preventive adnexectomy, these patients may safely benefit from hormonal replacement therapy. Close follow-up is mandatory aiming at an early detection of possible metabolic syndromes. Available model analyzing the impact of several strategies of follow-up and intervention on survival rates of mutation carriers indicates that adnexectomy at the age of 40 is the single most effective intervention in BRCA1 mutation carriers.

PL

Ryzyko zachorowania na raka piersi, jajnika, jajowodu i otrzewnej u nosicieli mutacji w genach BRCA1 i BRCA2 jest istotnie zwiększone. W Polsce, z uwagi na jej genetyczną homogenność, najważniejszą rolę odgrywają mutacje genu BRCA1. Mutacje 5382insC, C61G i 4153delA stanowią 90% wszystkich mutacji genu BRCA1. Średnie skumulowane ryzyko rozwoju raka jajnika u nosicielek mutacji BRCA1 do 70. roku życia wynosiło 40%, a ryzyko raka piersi – 57%. Postępowanie z nosicielami mutacji BRCA1/2 jest postępowaniem wielokierunkowym. Nosiciele mutacji BRCA1 powinni mieć prowadzony skryning raka piersi. Dostępne dane wskazują, że nie ma obecnie możliwości wykrywania wczesnych raków jajnika. Stosowanie niskodawkowej antykoncepcji hormonalnej zmniejsza ryzyko wystąpienia raka jajnika, nie zwiększając w istotny sposób ryzyka raka piersi u nosicieli mutacji BRCA1. Po urodzeniu zaplanowanej liczby dzieci nosicielom mutacji BRCA1 należy proponować profilaktyczne usunięcie jajników i jajowodów (PA). Zabieg ten zmniejsza ryzyko wystąpienia nowotworów BRCA-zależnych do 0,21 (95% CI: 0,12-0,39), a raka piersi – do 0,49 (95% CI: 0,37-0,65). Redukcja ryzyka rozwoju nowotworu w jamie brzusznej nie jest stuprocentowa z uwagi na rozwój u części chorych pierwotnego raka otrzewnej. Ryzyko rozwoju takiego nowotworu jest istotnie mniejsze i wynosi 0,92% w porównaniu z 5,78% w grupie z nadzorem. Po profilaktycznym wycięciu przydatków (PA) pacjentki mogą bezpiecznie otrzymywać HTZ. Konieczny jest również nadzór celem wczesnego wykrywania możliwych zespołów metabolicznych. Dostępny model analizujący wpływ różnych scenariuszy nadzoru i interwencji na czas przeżycia nosicieli mutacji wskazuje, że PA w wieku 40 lat dla nosicieli mutacji BRCA1 jest najbardziej skuteczną pojedynczą interwencją.

6

Nowotwory złośliwe i stany przedrakowe narządu płciowego stwierdzane u pacjentek nosicielek mutacji konstytucyjnych genu BRCA1 poddanych operacjom profilaktycznym usunięcia przydatków

58%

Menkiszak J., Chudecka-Głaz A., Bedner R., Gronwald J., Wężowska M., Kojs Z., Rzepka-Górska I.

Current Gynecologic Oncology

|

2012

|

vol. 10

|

issue 4

270-285

EN

Aim of paper: Assessment of incidence of genital malignant tumors and precancerous conditions in females undergoing prophylactic PBSO/RRSO surgery (prophylactic bilateral salpingo-oophorectomy/risk reducing salpingo-oophorectomy). Material and methods: Study population consisted of 209 women affected with one of three BRCA1 gene mutations most common in the Polish population (5382insC, 4153delA and C61G), undergoing prophylactic genital resection. Procedures were performed in asymptomatic patients and unremarkable findings in ancillary diagnostic tests. Surgeries have been performed over 11 years (since 15.09.1999 thru 31.12.2010). Analysis included number and type of malignant tumors and precancerous conditions detected at surgery as well as patients’ age at the time of diagnosis, compared with mean age of all patients in the study group. Assessed parameters included oncologic data, e.g. clinical stage, histological diagnosis, histological type and morphological malignancy grade correlated with type of constitutional mutation of the BRCA1 gene. Suggested surgery has been accepted by 81.96% (209/255) of the patients. Mean interval between consent for surgery and its execution was 13.27 months (median 4 months). Mean patients’ age at the time of preventive surgery was 48.21 years (median 49 years). In 88.99% of the cases (185/209) adnexectomy was expanded to include the uterine corpus (sparing of the cervix) or the entire uterus. Positive history of oncologic surgery was obtained in 42.11% of the cases (88/209), thereof 40.67% (85/209) operated on due to breast cancer. Results: Histological study of surgical specimens revealed the following oncologic conditions: 8 cases of asymptomatic ovarian cancer, 2 cases of primary peritoneal cancer and 2 cases of primary fallopian tube cancer (12/209 – 5.74%). Thereof, 6 ovarian cancers were at FIGO stage I and 2 at FIGO stage II. One case of asymptomatic endometrial cancer and one case of CIN3 (carcinoma in situ) cervical cancer was detected. Intraepithelial neoplasia (dysplasia) within the fallopian tubes was detected in 8.13% (17/209) of the patients. Overall, early forms of malignant tumors were detected in 7.18% (15/209) of the patients. Most cancers (73%; 11/15) were poorly differentiated (G3) of the serous type. No cases of FIGO stage III and IV disease were noticed. Most patients (62.5%) with malignant tumors and precancerous conditions harbored the insC5382 mutation. Only a single case of cancer has been diagnosed in a patient under 45 – 6.67% (1/15). Conclusions: 1) Prophylactic surgery enables detection of early clinical stages of malignant tumors in female carriers of constitutional mutations of the BRCA1 gene. 2) Preventive genital resection in female carriers of BRCA1 gene mutations is an effective way to detect asymptomatic forms of genital malignancy. 3) Fallopian tube intraepithelial neoplasia (dysplasia) is a relatively frequent condition seen at preventive surgery in BRCA1 gene mutation carriers. 4) Scope of preventive genital tract resection must be tailored depending on individual patient’s situation.

PL

Cel pracy: Ocena występowania nowotworów złośliwych i stanów przedrakowych narządu płciowego stwierdzanych u pacjentek podczas operacji profilaktycznej PBSO/RRSO. Materiał i metody: Grupę badaną stanowiło 209 pacjentek, nosicielek jednej z trzech typowych dla populacji polskiej mutacji genu BRCA1 (5382insC, 4153delA i C61G), które poddały się operacji profilaktycznej narządu płciowego PBSO/RRSO. Zabieg został wykonany u pacjentek, u których nie stwierdzano żadnych objawów ze strony narządu płciowego i zmian w badaniach diagnostycznych. Operacje przeprowadzono w okresie ponad 11 lat (od 15.09.1999 do 31.12.2010 r.). W ocenie nowotworów złośliwych i stanów przedrakowych analizowano liczbę i rodzaj ujawnianych zmian, a także wiek pacjentek w momencie postawienia diagnozy w porównaniu z wiekiem wszystkich kobiet z grupy badanej. Oceniono dane onkologiczne, w tym stopień zaawansowania klinicznego, rozpoznanie histopatologiczne, typ histologiczny, stopień morfologicznej złośliwości w powiązaniu z rodzajem mutacji konstytucyjnej genu BRCA1. Potrzebę przeprowadzenia operacji zaakceptowało 81,96% (209/255) pacjentek. Średni czas od wyrażenia zgody przez pacjentkę do wykonania zabiegu operacyjnego wyniósł 13,27 miesiąca (mediana 4 miesiące). Wiek kobiet w chwili poddania się operacji profilaktycznej wynosił średnio 48,21 roku (mediana 49 lat). Podczas operacji w 88,99% (185/209) przypadków oprócz jajników i jajowodów usunięto również trzon macicy z pozostawieniem szyjki lub całą macicę. W 42,11% (88/209) przypadków pacjentki były uprzednio operowane i leczone z powodu nowotworów złośliwych, w 40,67% (85/209) – z powodu raka gruczołu piersiowego. Wyniki: W badaniu histopatologicznym usuniętych narządów płciowych stwierdzono następujące patologie onkologiczne: 8 przypadków bezobjawowego raka jajnika, 2 przypadki pierwotnego raka otrzewnej, 2 przypadki pierwotnego raka jajowodu (12/209 – 5,74%). Sześć raków jajnika było w I, a 2 w II stopniu zaawansowania klinicznego wg FIGO. Ujawniono jeden przypadek bezobjawowego raka endometrium i raka szyjki macicy oraz jeden przypadek CIN3 (ca in situ) szyjki macicy. U 8,13% (17/209) pacjentek stwierdzono neoplazję śródnabłonkową (dysplazję) w jajowodach. W sumie w całej grupie wykryto 7,18% (15/209) wczesnych postaci nowotworów złośliwych. Większość – 73% (11/15) –raków była bardzo nisko zróżnicowana (G3), o typie surowiczym. Nie ujawniono żadnego raka w III lub IV stopniu zaawansowania wg FIGO. Wśród pacjentek z nowotworami złośliwymi i stanami przedrakowymi przeważała mutacja insC5382 (62,5%). Tylko jeden przypadek raka zdiagnozowano przed 45. rokiem życia – 6,67% (1/15). Wnioski: 1) Operacja profilaktyczna pozwala na wykrycie wczesnych (wg FIGO) postaci nowotworów złośliwych u pacjentek nosicielek mutacji konstytucyjnej genu BRCA1. 2) Operacja profilaktyczna narządu płciowego kobiet nosicielek mutacji konstytucyjnej genu BRCA1 jest efektywną metodą wykrywania bezobjawowych postaci nowotworów złośliwych tego narządu. 3) Neoplazja śródnabłonkowa (dysplazja) w jajowodach stanowi jest dość często stwierdzaną patologią podczas operacji profilaktycznych u pacjentek nosicielek mutacji genu BRCA1. 4) Decyzję o zakresie operacji profilaktycznej narządu płciowego należy podejmować indywidualnie.

Refine search results

Usefulness of polymorphic markers in exclusion of BRCA1/BRCA2 mutations in families with aggregation of breast/ovarian cancers

Molecular basis of inherited predispositions for tumors*

Wybrane czynniki prognostyczne w raku jajnika

Dziedziczny rak jajnika – opis przypadku

Postępowanie zmniejszające ryzyko wystąpienia raków BRCA- zależnych u nosicieli mutacji BRCA1/2 – nowe światło na stare spojrzenie

Nowotwory złośliwe i stany przedrakowe narządu płciowego stwierdzane u pacjentek nosicielek mutacji konstytucyjnych genu BRCA1 poddanych operacjom profilaktycznym usunięcia przydatków