Search results

1

Interaction between central noradrenergic system and serotoninergic 5-HT3 receptor mediated analgesia in rats

100%

Roczniak W., Nowak P.

|

EN

BACKGROUND The aim of the present study was to examine the impact of the central noradrenergic system on the serotoninergic 5-HT3 receptor mediated analgesia in rats. MATERIAL AND METHODS The noradrenergic system was lesioned in male rats shortly after birth by subcutaneous (sc) injections of the neurotoxin DSP-4 [(N-(-2-chloroethyl)- N-ethyl-2-bromobenzylamine (50 mg/kg x 2) given on postnatal days 1 and 3. Rats continued to be housed until they were 10 weeks old, for further experimentation. The anti-nociceptive eff ects of the central serotoninergic 5-HT3 receptor agonist (1-phenylbiguanide; 7.5 mg/kg), antagonist (ondansetron; 1.0 mg/kg) and both drugs administration (intraperitoneal; ip) were examined in models of exteroceptive sensation using thermal (tail immersion and hot plate tests) and mechanical stimuli (paw pressure test). Furthermore accumulation of 5-hydroxytryptamine (5-HTP) in some parts of the brain were determined using high pressure chromatography with electrochemical detection method (HPLC/ED). RESULTS AND CONCLUSION In the tail immersion test we did not observe diff erences between control and DSP-4 treated rats as far as the anti-nociceptive eff ect evoked by the central serotoniergic 5-HT3 receptor agonist (1-phenylbiguanide; 7.5 mg/ kg ip) is concerned. Conversely in the hot plate test 1-phenylbiguanide (7.5 mg/kg ip) produced signifi cantly diminished analgesic reaction in DSP-4 lesioned rats in comparison to control (in all tested intervals (20, 40, 60 and 80 min; p <0.05); this eff ect was abolished by 5-HT3 receptor antagonist (ondansetron; 1.0 mg/kg ip) pretreatment. Similar eff ects were observed in paw pressure test; in this case signifi cant changes were noticed in 20 and 40 min of testing (p <0.05). In biochemical assay we found that 1-phenylbiguanide signifi cantly increased 5-HTP level in the prefrontal cortex of control rats being without eff ect in DSP-4 group in this regard. Ondansetron did not aff ect 5-HTP content when given alone but injected before 1-phenylbiguanide abolished its eff ect in control group. In the thalamus with hypothalamus (control) as well as in the brain stem (control and DSP-4) 1-phenylbiguanide only non-signifi cantly elevated 5-HTP level. Ondansetron alone did not aff ect examined parameters but in the brain stem administered before 1-phenylbiguanide statistically lowered 5-HTP (in both tested groups) in comparison to respective controls (1-phenylbiguanide). The results of the present study indicate that the noradrenergic system participates in the analgesic properties of 5-HT3 acting drugs integrated in the higher brain structures (e.g. thalamus, cortex) being without eff ect on spinal analgesia. Additionally, obtained data pointed out on the possibility of nociception disturbances (mediated by 5-HT3 receptor) in patients with noradrenergic system dysfunction (e.g., depression and/or anxiety disorders).

PL

WSTĘP Badanie miało na celu określenie roli ośrodkowego układu noradrenergicznego w antynocyceptywnych efektach pośredniczonych przez receptor serotoninergiczny 5-HT3 u szczurów. MATERIAŁ I METODY Noworodki szczurze szczepu Wistar 1. i 3. dnia życia otrzymały podskórnie (sc) iniekcję neurotoksyny DSP-4 [N-(2-chloroetylo)-N-etylo-2-bromo-benzylaminy] w dawce 50 mg/kg x 2 celem trwałego zniszczenia ośrodkowego układu noradrenergicznego. Zwierzęta kontrolne otrzymały 0,9% roztwór NaCl (1,0 ml/kg sc). Po osiągnięciu wieku 10 tygodni wykonano testy behawioralne oceniające czucie interoceptywne z użyciem bodźca termicznego (test imersji ogona, test gorącej płytki) oraz bodźca mechanicznego (test wycofania łapy) po dootrzewnowym (ip) podaniu agonisty ośrodkowego receptora serotoninergicznego 5-HT3 (1-fenylbiguanidu; 7,5 mg/kg), antagonisty receptora 5-HT3 (ondansetronu; 1,0 mg/kg) oraz łącznym podaniu obu związków. Ponadto, posługując się metodą chromatografi i cieczowej wysokociśnieniowej z detekcją elektrochemiczną (HPLC/ED), oznaczono zawartość 5-hydroksytryptofanu (5-HTP) w wybranych częściach mózgu badanych zwierząt. WYNIKI I WNIOSKI Nie stwierdzono różnicy w antynocyceptywnym działaniu agonisty receptora serotoninergicznego 5-HT3 1-fenylbiguanidu (7,5 mg/kg ip) w teście imersji ogona pomiędzy grupą kontrolną i DSP-4. Natomiast w teście gorącej płytki 1-fenylbiguanid (7,5 mg/kg ip) wykazywał znamiennie słabsze działanie analgetyczne u zwierząt z lezją układu noradrenergicznego wywołaną podaniem DSP-4 we wszystkich badanych przedziałach czasowych, tj. 20. 40. 60. i 80. minucie obserwacji (p <0,05); efekt ten był blokowany przez antagonistę receptora 5-HT3 ondansetron (1,0 mg/kg ip). Podobne wyniki uzyskano w teście wycofania łapy, w tym przypadku znamienność statystyczna wystąpiła w 20. oraz 40. minucie obserwacji (p <0,05). W badaniach biochemicznych stwierdzono, że 1-fenylbiguanid znamiennie zwiększa zawartość 5-HTP w korze móz gowej u zwierząt kontrolnych, pozostając bez wpływu u zwierząt z lezją DSP-4. Efekt ten był blokowany podaniem antagonisty ondansetronu. Podobną tendencję zaobserwowano we wzgórzu z podwzgórzem (uzyskane różnice nie były jednak statystycznie znamienne), natomiast w pniu mózgu stosowane ligandy receptora 5-HT3 nie wpływały na badany parametr. Na podstawie przeprowadzonych badań wyciągnięto wnioski, iż zniszczenie ośrodkowego układu noradrenergicznego osłabia antynocyceptywne efekty pośredniczone przez receptor serotoninergiczny 5-HT3 integrowane na poziomie wyższych struktur ośrodkowego układu nerwowego (kora mózgowa, wzgórze), natomiast pozostaje bez wpływu na procesy integrowane w rdzeniu kręgowym (brak zmian w teście imersji ogona). Wyniki badań wskazują pośrednio na możliwość wystąpienia zaburzeń transmisji bodźców bólowych pośredniczonych przez receptor 5-HT3 u chorych z dysfunkcją ośrodkowego układu noradrenergicznego (np. u chorych z zaburzeniami lękowymi lub depresją).

2

Rola ośrodkowego układu serotoninergicznego w mechanizmach przeciwbólowego działania morfiny u szczurów

71%

Muchacki R., Szkilnik R., Rogalska A., Lewkowicz Ł. S., Nowak P.

Annales Academiae Medicae Silesiensis

|

2014

|

vol. 68

|

issue 2

109-116

EN

BACKGROUND The central serotoninergic system is involved in numerous functions in the human body including mood, emotional and cognitive processes, the control of appetite, temperature regulation and nociception. In the latter case, we have to consider the interaction between serotonin and the opioid system which consists of endogenic peptides, i.e. endorphins, enkephalin and dynorphins together with specific receptors synthetized in various brain parts. The main goal of the present work was to examine the effect of neonatal central serotoninergic system lesions on the antinociceptive effect of morphine assessed in adult rats. METHODS On the 3rd day of postnatal life, male rats were administered 5.7-dihydroxytryptamine (5.7-DHT) (70 μg/10 μl). The rats continued to be housed until 8–10 weeks for further experimentation. The antinociceptive effects of morphine (2.5 mg/kg) were assessed by hot plate, tail immersion, paw withdrawal, formalin and writhing tests. Furthermore, the cerebral frontal cortex serotonin level and its metabolism was assayed. RESULTS It was demonstrated that the central serotoninergic lesion attenuated antinociceptive effects evoked by morphine injection assessed in hot plate, writhing and paw withdrawal tests, whereas it has no effect in tail immersion and formalin tests. Morphine accelerated serotonin metabolism in the cerebral frontal cortex in the control and lesioned rats. CONCLUSION Dysfunction of the central serotoninergic system may lead to a modified biological reaction to analgesic drugs (morphine).

PL

WPROWADZENIE Ośrodkowy układ serotoninergiczny jest odpowiedzialny za regulację nastroju, procesów emocjonalnych, poznawczych, kontrolę apetytu, temperatury ciała oraz modulację doznań bólowych. W tym ostatnim przypadku jego rolę należy rozpatrywać w kontekście interakcji z układem opioidergicznym, na który składają się endogenne peptydy opioidowe, tj. endorfiny, enkefaliny i dynorfiny, wraz ze specyficznymi receptorami syntetyzowanymi w różnych częściach mózgu. Głównym celem pracy było zbadanie, jak zniszczenie ośrodkowego układu serotoninergicznego we wczesnym okresie życia pozapłodowego u szczurów wpływa na przeciwbólowe działanie morfiny oceniane u dorosłych zwierząt. METODY Lezję ośrodkowego układu serotoninergicznego wykonano u 3-dniowych noworodków szczurzych, stosując dokomorowo 5,7-dihydroksytryptaminę (5,7-DHT) w dawce 70 μg/10 μl. Właściwe testy behawioralne i biochemiczne wykonano po osiągnięciu przez zwierzęta 8–10 tygodnia życia. W ocenie działania przeciwbólowego morfiny (2,5 mg/kg) posłużono się testami gorącej płytki, immersji ogona, wycofania łapy, formalinowym oraz wicia. Ponadto zbadano wpływ lezji układu serotoninergicznego na zawartość i metabolizm serotoniny w korze mózgowej czołowej. WYNIKI Stwierdzono, że lezja ośrodkowego układu serotoninergicznego osłabia przeciwbólowe działanie morfiny w testach gorącej płytki, wicia oraz wycofania łapy, natomiast pozostaje bez wpływu w testach immersji ogona oraz formalinowym. Morfina nasilała metabolizm serotoniny w korze czołowej u szczurów kontrolnych oraz z lezją. WNIOSEK Dysfunkcja ośrodkowego układu serotoninergicznego może prowadzić do zmienionej reakcji biologicznej na leki przeciwbólowe (morfinę).

3

Prognostic value of neurotrophic growth factor (BDNF) in patients with colorectal cancer during chemotherapy

62%

Olborska M., Głogowska-Gruszka A., Słomian G., Buczkowska M., Szkilnik R., Nowak P.

|

issue 73

283-292

EN

INTRODUCTION: The brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is a protein belonging to neurotrophins that plays a key role in the proper development and functioning of the mammalian central nervous system. Previous studies have focused on assessment of the BDNF concentration in blood serum as a potential biomarker in neurological disorders. Recently, the BDNF signalling pathway has been recognised as a potential target for anticancer drugs, while its receptor (TrkB) as an oncogene in colorectal cancer cells. Despite the significant role in carcinogenesis, there are few studies on BDNF as a biomarker in colorectal cancer. MATERIAL AND METHODS: The study included 25 patients with clinically and histopathologically confirmed colorectal cancer, who were qualified for treatment. Prior to the first administration of chemotherapy, venous blood samples were collected from the patients and the biochemical parameters routinely determined prior to treatment were evaluated. Additionally, the serum BDNF concentration was determined by the immunoenzymatic method in all the patients. RESULTS: The serum BDNF concentration in patients was 50.24 ± 23.37 ng/ml. The BDNF concentration did not differ significantly between women and men. A negative correlation was found between the BDNF and CRP concentration and the BDNF and LDH concentration. The BDNF levels were significantly higher in patients who underwent primary tumour resection before chemotherapy. There was no correlation between the BDNF concentration and age, gender, BMI, CEA marker and liver enzymes in patients with colorectal cancer. There was no correlation between the BDNF concentration and clinical response to the treatment. CONCLUSIONS: BDNF cannot be considered as a prognostic factor in patients with colorectal cancer.

PL

WSTĘP: Neurotropowy czynnik pochodzenia mózgowego (Brain-Derived Neutortophic Factor – BDNF) jest białkiem należącym do rodziny neurotrofin, które odgrywa kluczową rolę w prawidłowym rozwoju i funkcjonowaniu ośrodkowego układu nerwowego ssaków. Dotychczasowe badania dotyczyły głównie oceny stężenia BDNF w surowicy krwi, jako potencjalnego biomarkera w schorzeniach neurologicznych. Ostatnio ścieżka sygnałowa BDNF uznana została za potencjalne miejsce uchwytu leków przeciwnowotworowych, a jego receptor (TrkB) za onkogen w komórkach raka jelita grubego. Pomimo znaczącej roli w nowotworzeniu, niewiele jest prac dotyczących BDNF jako biomarkera w raku jelita grubego. MATERIAŁ I METODY: Badaniem objęto grupę 25 osób z potwierdzonym klinicznie i histopatologicznie rakiem jelita grubego, którzy zostali zakwalifikowani do leczenia. Przed pierwszorazowym podaniem chemioterapii od pacjentów pobrano próbki krwi żylnej i dokonano oceny parametrów biochemicznych oznaczanych rutynowo przed leczeniem. Dodatkowo metodą immunoenzymatyczną oznaczono stężenia BDNF w surowicy krwi wszystkich badanych pacjentów. WYNIKI: Stężenie BDNF w surowicy pacjentów wyniosło 50,24 ± 23,37 ng/ml i nie różniło się istotnie pomiędzy kobietami i mężczyznami. Stwierdzono ujemną korelację między stężeniem BDNF i CRP oraz BDNF i LDH. Stężenie BDNF było znamiennie wyższe u chorych, którzy przed chemioterapią byli poddani resekcji guza pierwotnego. Nie wykazano zależności pomiędzy stężeniem BDNF a wiekiem, płcią, wskaźnikiem BMI, markerem CEA oraz enzymami wskaźnikowymi wątroby u pacjentów z RJG. Nie zaobserwowano zależności pomiędzy stężeniem BDNF a odpowiedzią kliniczną na zastosowane leczenie. wnioski: BDNF nie może być uznany za czynnik prognostyczny u chorych z rakiem jelita grubego.

4

Antinociceptive eff ects of morphine, nefopam, indomethacin and imipramine in rats with lesion of the central serotoninergic system

62%

Kőrössy E., Świerszcz M., Nowak E., Beśka M., Bałasz M., Nowak P., Szkilnik R.

Annales Academiae Medicae Silesiensis

|

2009

|

vol. 63

|

issue 5

7-24

EN

The aim of the present study was to examine the eff ect of the central serotoninergic lesion on the antinociceptive eff ects of morphine (5.0 mg/kg sc), nefopam (20 mg/kg ip), indomethacin (5.0 mg/kg ip) and imipramine (10 mg/kg ip) in the model of exteroceptive sensation - formalin test (chemical stimulus), and interoceptive sensation - writhing test (model of visceral pain). Furthermore monoamine synthesis rate after examined analgetics in the frontal cortex, thalamus, brain stem and spinal cord was assayed. MATERIAL AND METHODS On the 3 rd day of postnatal life male rats were administered with 5.7- DHT (70 μg/10 μl in 0.1% ascorbic acid solution ICV; 35 μg/5 μl per side); control animals received vehicle (70 μg/10 μl of 0.1% ascorbic acid solution ICV). Rats continued to be housed until 8-10 weeks, for further experimentation. RESULTS It was shown that the central serotoninergic lesion slightly modifi ed analgesia evoked by nefopam and indomethacin in formalin test but much more profound reduction in analgesia produced by morphine and indomethacin injection was observed in visceral model of nociception. In biochemical study it was shown that analgetics employed in this study (with exception of indomethacin) altered synthesis rate of serotonin (5-HT) and dopamine (DA) in the examined parts of the rats brain. The above indicates that besides serotoninergic pathway other monoaminergic systems (noradrenergic and dopaminergic) participate in the central mechanism of action of these drugs. CONCLUSION It is likely that similar nociception abnormalities may occur in patients with serotoninergic system dysfunction, so that it points out on the requirement of analgetics dosage adjustment.

PL

WSTĘP Celem pracy była ocena wpływu lezji (zniszczenia) ośrodkowego układu serotoninergicznego na przeciwbólowe działanie morfi ny (5.0 mg/kg sc), nefopamu (20 mg/kg ip), indometacyny (5.0 mg/kg ip) i imipraminy (10 mg/kg ip) w testach czucia bólu eksteroceptywnego, tj formalinowym (bodziec chemiczny) a ponadto czucia interoceptywnego, tj. bólu trzewnego w teście wicia. Ponadto zbadano wpływ stosowanych analgetyków na procesy syntezy monoamin w wybranych częściach mózgu (kora przedczołowa, wzgórze, most, rdzeń kręgowy) u szczurów kontrolnych oraz z lezją. MATERIAŁ I METODY Zniszczenie ośrodkowego układu serotoninergicznego wykonano u 3 dniowych noworodków szczurzych stosując dokomorowo 5.7-DHT w dawce 70 μg/10 μl w 0.1% roztworze kwasu askorbinowego. Właściwe testy behawioralne i biochemiczne wykonano po osiągnięciu przez zwierzęta 8 tygodnia życia. WYNIKI Wykazano, że chemiczna lezja ośrodkowego układu serotoninergicznego tylko w niewielkim stopniu modyfi kuje przeciwbólowe działanie nefopamu i indometacyny w modelu bólu zapalnego natomiast wyraźnie osłabia przeciwbólowe działanie morfi ny i indometacyny w modelu bólu trzewnego u szczurów. W badaniach biochemicznych wykazano, że stosowane leki (za wyjątkiem indometacyny) zmieniają szybkość syntezy serotoniny (5-HT) oraz dopaminy (DA) w badanych strukturach mózgu. Powyższe wskazuje, że w ośrodkowych mechanizmach analgetycznego działania stosowanych leków poza układem serotoninergicznym uczestniczą w różnym stopniu inne układy monoaminergiczne, tj. noradrenergiczny i dopaminergiczny. WNIOSKI Uzyskane wyniki przemawiają za tym, że trwała dysfunkcja ośrodkowego układu serotoninergicznego może prowadzić do zmienionej reakcji biologicznej na leki przeciwbólowe.

5

Effect of chlorpheniramine and cimetidine, a histamine H1 and H2 antagonist on (3H)glucose uptake in the brain of adult rats lesioned with 5,7-dihydroxytryptamine as neonates

52%

Jośko J., Drab J., Nowak P., Szkilnik R., Boroń D., Elwart M., Konecki J., Brus H., Brus R.

Annales Academiae Medicae Silesiensis

|

2012

|

vol. 66

|

issue 2

13-19

EN

BACKGROUND The aim of the study was to examine eff ect of chlorpheniramine (hista- mine H1 receptor antagonist) and cimetidine (histamine H2 receptor an- tagonist) on (3H)glucose uptake in the brain of adult rats lesioned with 5,7-dihydroxytryptamine (neurotoxin for the central serotoninergic sys- tem) as neonates. MATERIAL AND METHODS Male 3-days old Wistar rats were injected with serotoninergic neurons neurotoxin 5,7-dihydroxytryptamine, 75 μg icv. Control rats were injected with saline 10 μg icv. At 8 weeks level of 5-HT and 5-HIAA was estimat- ed in the striatum, frontal cortex and hippocampus of the brain. Other 8 weeks old animals of control and 5,7-DHT lesioned as neonates were injected with S(+)chlorpheniramine (H1 receptor antagonist) 10.0 mg/kg ip or with cimetidine (H2 receptor antagonist) 5.0 mg/kg ip. Control rats were injected with saline 1.0 ml/kg ip. 60 minutes later 6-(3H)-D-glucose was applied in a dose of 500 μCi/kg ip and 15 minutes later all rats were decapitated and their brains were excised, placed on the ice and sample of frontal cortex, striatum, hippocampus, thalamus with hypothalamus, pons and cerebellum were separated and weighted. Then in the examined tissues radioactivity was measured in liquid scintillation counter and ex- pressed in DPM/100 mg of wet tissue. RESULTS 5,7-DHT decreased signifi cantly the level of 5-HT and 5-HIAA in all examined tissues in the brain of adult rats. In rats neonatally lesioned with 5,7-DHT radioactivity signifi cantly increased as compare to the control. Chlorpheniramine prevent signifi cantly that eff ect in the frontal cortex and cimetidine in the frontal cortex, hippocampus and cerebellum. CONCLUSION From above we conclude that in the brain of mammalians the metabolic link between histaminergic and serotoninergic system exist in regulation of energetic prcesses connected with glucose metabolism.

PL

WSTĘP Celem pracy było zbadanie wpływu chlorfeniraminy, antagonisty receptora histaminowego H1 i cymetydyny, antagonisty receptora histaminowego H2 na wychwyt (3H)glukozy w mózgu dorosłych szczurów z lezją (zniszczenie) ośrodkowego układu serotoninergicznego wywołaną podaniem noworodkom neurotoksyny 5,7-dihydroksytryptaminy. MATERIAŁ I METODY Trzydniowe noworodki płci męskiej szczepu Wistar otrzymały do bocznej komory mózgu (icv) 75 μg 5,7-dihydroksytryptaminy (5,7-DHT), neurotoksynę układu serotoninergicznego. Zwierzęta kontrolne otrzymały icv 10 μl 0,9% roztworu NaCl. Po osiągnięciu 8 tygodni życia zwierzęta dekapitowano i w korze czołowej, prążkowiu oraz zakręcie hipokampa oznaczono zawartość 5-HT i 5-HIAA metodą HPLC/ED. Osobnej grupie badanej i kontrolnej podano S(+)chlorfeniraminę 10,0 mg/kg ip (antagonista receptora histaminowego H1) lub cymetydynę 5,0 mg/kg ip (antagonista receptora histaminowego H2). Zwierzęta kontrolne obu grup otrzymały 0,9% roztwór NaCl 1,0 ml/kg ip. Po 60 minutach wszystkie szczury otrzymały 6-(3H)-D-glukozę 500 μCi/kg ip. Po dalszych 15 minutach zwierzęta dekapitowano, wyjmowano z czaszki mózg, separowano z niego korę czołową, prążkowie, hipokamp, wzgórze z podwzgórzem, most i móżdżek, w których oznaczono radioaktywność przy użyciu licznika scyntylacyjnego. Wyniki wyrażono w DPM (Desintegrations Per Minute) na 100 mg świeżej tkanki. WYNIKI 5,7-DHT podany noworodkom znamiennie obniżył zawartość 5-HT i 5-HIAA w badanych fragmentach mózgu dorosłych szczurów. U zwierząt z lezją ośrodkowego układu serotoninergicznego we wszystkich badanych częściach mózgu wykazano znamienny wzrost wychwytu (3H)glukozy. Badani antagoniści receptorów histaminowych nie wpływali na wychwyt (3H)glukozy w mózgu zwierząt grupy kontrolnej, natomiast chlorfeniramina zapobiegała wychwytowi glukozy tylko w korze mózgowej, a cymetydyna w korze mózgowej, hipokampie i móżdżku zwierząt z lezją ośrodkowego układu serotoninergicznego wywołaną podaniem noworodkom 5,7-DHT. WNIOSKI Wyniki wskazują na metaboliczne powiązania w mózgu ssaków między układem serotoninergicznym i histaminergicznym.

6

Zawartość 5-hydroksytryptaminy w mózgu szczurów z równoczesną lezją ośrodkowego układu dopaminergicznego i noradrenergicznego

52%

Nowak P., Niwiński J., Kőrössy E., Drab J., Walawender I., Bojanek K., Szkilnik R., Brus R.

Annales Academiae Medicae Silesiensis

|

2009

|

vol. 63

|

issue 4

39-45

EN

BACKGROUND Rats lesioned shortly after birth with 6-OHDA (neurotoxin for the central dopaminergic system) have been proposed to be a near-ideal model of severe Parkinson’s disease, because of non-lethality of the procedure, near-total destruction of nigrostriatal dopaminergic fi bres and near-total dopamine (DA) denervation of striatum. In such rodent model of Parkinson’s disease increase of serotoninergic system in the brain of adult rats was observed. The aim of presented study was to examine the central serotoninergic system in adult rats simultaneously lesioned with central dopaminergic (using 6-OHDA) and noradrenergic system (using DSP-4). MATERIAL AND METHODS Newborn male Wistar rats were injected on the day 1st and 3rd of life with DSP-4 (neurotoxin for noradrenergic system) 50.0 mg/kg SC, and on the day 3rd with 6-OHDA 134 μg ICV. Separately and concomitantly. In adult animals the level of biogenic amines in the brain was estimated by HPLC/ED technique. RESULTS It was shown that in rats lesioned as neonates with 6-OHDA increase of 5-HT and its metabolite 5-HIAA was observed in the brain of adult rats. Simultaneous lesion of the central dopaminergic and noradrenergic system induce further increase in the level of indole amines in the brain of adult rats. CONCLUSIONS Simultaneous lesion of the central dopaminergic and noradrenergic system of rats as neonates increased activity of the central serotoninergic system which seems to be a substitute of the dopaminergic one.

PL

WSTĘP 6-OHDA, neurotoksyna ośrodkowego układu dopaminergicznego podana szczurzym noworodkom wywołuje trwałe uszkodzenie powyższego układu utrzymujące się przez całe życie zwierzęcia, które uznawane jest za zwierzęcy model choroby Parkinsona. Towarzyszy temu wzrost aktywności ośrodkowego układu serotoninergicznego. Celem niniejszych badań była ocena zmian układu serotoninergicznego u szczurów z równoczesną lezją ośrodkowego układu dopaminergicznego (podaniem 6-OHDA) oraz noradrenergicznego podaniem DSP-4 (neurotoksyny układu noradrenergicznego) . MATERIAŁ I METODY Szczurzym noworodkom samcom szczepu Wistar podano 1-go i 3-go dnia życia DSP-4 50.0 mg/kg SC oraz 3-go dnia życia 6-OHDA 134 μg ICV oddzielnie lub łącznie. U dorosłych zwierząt oznaczono zawartość amin biogennych w mózgu metodą HPLC/ED. WYNIKI Wykazano i potwierdzono, że u dorosłych szczurów z lezją ośrodkowego układu dopaminergicznego wykonaną w okresie noworodkowym dochodzi do wzrostu zawartości 5-HT i 5-HIAA w mózgu dorosłych szczurów. Równoczesna lezja ośrodkowego układu noradrenergicznego wykonana podaniem noworodkom DSP-4 powoduje dalszy wzrost zawartości badanych amin indolowych w mózgu dorosłych szczurów. WNIOSKI: Łączne podanie 6-OHDA i DSP-4 (neurotoksyny układu dopaminergicznego i noradrenergicznego) noworodkom powoduje nasilenie aktywności ośrodkowego układu serotoninergicznego u dorosłych szczurów, który wydaje się zastępować niedoczynny układ dopaminergiczny.

7

Impairment in pain perception in adult rats treated with N-(-2-chloroethyl)-N-ethyl-2-bromobenzylamine (DSP-4) as neonates

52%

Adamus-Sitkiewicz B., Kőrössy E., Bojanek K., Adwent M., Nowak P., Bałasz M., Kniaś M., Szkilnik R.

Annales Academiae Medicae Silesiensis

|

2009

|

vol. 63

|

issue 3

67-74

EN

BACKGROUND This study was designed to investigate the antinociceptive eff ect of morphine, paracetamol and nefopam in rats lesioned with DSP-4 as neonates. MATERIAL AND METHODS Intact male rats were contrasted with rats in which noradrenergic nerve terminals were largely destroyed shortly after birth with the neurotoxin DSP-4 [(N-(-2-chloroethyl)-N-ethyl-2-bromobenzylamine; 50 mg/kg sc x2], on the 1st and 3rd days of postnatal life. When rats attained 10 weeks of age, painful reactions were assessed by means of tail immersion test and paw pressure test. Also monoamine levels in some part of the brain were estimated using HPLC/ED method. RESULTS AND CONCLUSION In the tail immersion test we showed that there are no diff erences between antinociceptive eff ect evoked by morphine (5.0 mg/kg sc) and paracetamol (100 mg/kg ip) between control and DSP-4 rats. Nefopam (20 mg/kg ip) elicited only slight analgesia in control rats (~ 17 %), this eff ect was no longer observed in the DSP-4 treated group. In the paw pressure test we demonstrated that morphine and paracetamol produced lower analgesia in DSP-4 rats in comparison to control. Nefopam evoked slight analgesia in both tested groups. In biochemical study we showed that in DSP-4 treated rats there was a marked decrease in NA level in the prefrontal cortex (to 10.4 %, p<0.01), thalamus with hypothalamus (to 54.4 %, p<0.05) and spinal cord (to 12.3 %, p<0.01) in comparison to the control group. Conversely, in the cerebellum and brain stem of DSP-4 lesioned rats there was a signifi cant increase in the NA content versus control (respectively to 171.2 % and 123.5 % of NA in controls, p<0.05). In the striatum we did not observe any changes in NA level between examined groups. Also the levels of 5-HT and its metabolite 5-HIAA were not altered by DSP-4 treatment in all tested structures with the exception of the spinal cord (approx. 40% decrease) and the level of DOPAC (also 40% reduction). In conclusion, the obtained results showed that neonatal DSP-4 treatment alters the antinociceptive eff ects of examined drugs (each of them with diff erent mechanism of action). These data lead to the proposal that perhaps there is a need to adjust the doses of analgetics applied to patients with noradrenergic system dysfunction (e.g. depression and/or anxiety disorders).

PL

W niniejszym eksperymencie oceniono wpływ lezji ośrodkowego układu noradrenergicznego wykonanej u noworodków szczurzych na przeciwbólowe efekty morfi ny, paracetamolu i nefopamu u dorosłych szczurów. MATERIAŁ I METODY 1-go i 3-go dnia życia noworodkom szczurzym podano neurotoksynę DSP-4 (50 mg/kg sc). Zwierzęta kontrolne otrzymały 0.9% roztwór NaCl (1.0 ml/kg sc). Po osiągnięciu wieku 10-ciu tygodni wykonano test imersji ogona oraz test wycofania łapy. Ponadto posługując się metodą HPLC/ED oznaczono zawartość amin biogennych i ich metabolitów w wybranych częściach mózgu badanych zwierząt. WYNIKI I WNIOSKI Nie stwierdzono różnicy w przeciwbólowym działaniu morfi ny (5.0 mg/kg sc) i paracetamolu (100 mg/kg ip) w teście imersji ogona pomiędzy grupą kontrolną i DSP-4, natomiast nefopam 20 mg/kg ip wywoływał słabszą analgezję u zwierząt DSP-4 w porównaniu do kontroli. Działanie przeciwbólowe morfi ny i paracetamolu w teście wycofania łapy było silniej wyrażone u szczurów kontrolnych w porównaniu do grupy DSP-4. Nie stwierdzono natomiast różnic w przeciwbólowych efektach nefopamu pomiędzy grupą kontrolną a DSP-4. DSP-4 stosowany 1 i 3-go dnia życia pozapłodowego spowodował istotny spadek zawartości NA w korze przedczołowej (do 10.4 %, p<0.005), wzgórzu z podwzgórzem (do 54.4 %, p<0.005) oraz w rdzeniu kręgowym (12.3 %, p<0.005) w porównaniu do kontroli. W móżdżku oraz w pniu mózgu u szczurów DSP- 4 obserwowano istotny wzrost zawartości NA (odpowiednio do 171.2 % i 123.5 % wartości NA u szczurów kontrolnych, p<0.005; p<0.05). W prążkowiu nie stwierdzono zmian zawartości NA. Podanie DSP-4 nie miało istotnego wpływu na zawartość 5-HT i jej metabolitu 5-HIAA oraz DA i jej metabolitów DOPAC oraz HVA we wszystkich badanych strukturach mózgu poza rdzeniem kręgowym. Na podstawie przeprowadzonych badań wyciągnięto wnioski, iż zniszczenie ośrodkowego układu noradrenergicznego zmienia przeciwbólowe efekty badanych analgetyków. Powyższe może pośrednio wskazywać na konieczność odpowiedniego dostosowania dawek tych leków u pacjentów z dysfunkcją ośrodkowego układu noradrenergicznego (np. u chorych z depresją lub zaburzeniami lękowymi).

8

N-(-2-chloroethyl)-N-ethyl-2-bromobenzylamine (DSP-4) neonatal treatment, feeding behavior and 5-HT1B receptor reactivity in adult rats

52%

Ferdyn-Drosik M., Nowak P., Kasperski J., Muchacki R., Maksym B., Bałasz M., Beśka M., Brus R.

Annales Academiae Medicae Silesiensis

|

2009

|

vol. 63

|

issue 2

16-23

EN

BACKGROUND: We investigated the reactivity of 5-HT1B receptor in adult rats administered as neonates with noradrenergic neurotoxin N-(-2-chloroethyl)-N-ethyl-2- bromobenzylamine (DSP-4; 50 mg/kg sc x2, P1 and P3). MATERIAL AND METHODS: At 8-10 weeks (after lesion), control and DSP-4 rats were divided into two subgroups injected either with saline or 5-hydroxytryptamine (serotonin; 5-HT) synthesis inhibitor (p-chlorophenylalanine; p-CPA; 100 mg/kg ip x 2 every 24h). On the following day food intake was examined after 5-HT1B receptor ligands administration; agonist CP 94,253, 4.0 mg/kg ip; and antagonist, SB 216641, 4.0 mg/kg ip respectively. Additionally, the level of monoamines, their metabolites and 5-hydroxytrptophane (5- HTP) as an indicator of 5-HT synthesis rate were analyzed by HPLC/ED methods. RESULTS AND CONCLUSIONS: CP 94,253 in a dose of 4.0 mg/kg ip signifi cantly decreased food intake in control and DSP-4 rats in comparison to respective control (saline). 5-HT1B antagonist (SB 216641) alone did not alter the examined parameter but injected 30 min before CP 94,253 markedly abolished its eff ect in both tested groups. Similar results were obtained in p-CPA pretreated animals. The level of amines and their metabolites was not diff erent between control and DSP-4 treated rats. Administration of p-CPA (2 x 100 mg/kg ip) reduced the concentration of 5-HT and 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) in the hypothalamus of control rats by 94.9 % and 96.7 % respectively. In DSP-4 rats the percentage of 5-HT displacement was 92.5 % (5-HT) and 95.7 % (5-HIAA). As it was presented CP 94,253 and SB 216641 alike, administered in doses of 4.0 mg/kg ip, did not alter biogenic amines and their metabolites content in the hypothalamus of both examined groups (control and DSP-4). There were also no diff erences in the 5-HT synthesis rate in the hypothalamus between control and DSP-4 rats after 5-HT1B receptor ligands injection. We concluded that in contrast to our previous studies, DSP-4 being without eff ect on hypothalamus noradrenalin (NA) level and 5-HT synthesis rate did not also aff ect reactivity of terminal 5-HT1B autoreceptors in this brain area. On the basis of this experiments, it should be noted that in contrast to our previous studies which have shown that the consequence of DSP-4 administration is dramatic reduction in the NA contents in the frontal cortex, hippocampus, striatum, etc., with concomitant desensitization of 5-HT1A and 5-HT1B receptors (evaluated by behavioral and biochemical methods), in this experiment, there were no such eff ects. This proves that the noradrenergic fi bers in the hypothalamus are much more resistant to the neurotoxic action of DSP-4, furthermore, for the development of 5-HT1B receptors desensitization in the specifi c brain structure, decrease in NA contents in this part of the brain is required. In other words, a profound dysfunction of the noradrenergic system expresses as noradrenergic fi ber damage in the striatum, frontal cortex, hippocampus, etc. does not aff ect the status of 5-HT1B receptors in the hypothalamus.

PL

WSTĘP: W niniejszej pracy zbadano reaktywność ośrodkowego receptora serotoninergicznego 5-HT1B u dorosłych szczurów, które w okresie noworodkowym otrzymały neurotoksynę N-(-2-chloroethyl)- N-ethyl-2-bromobenzylamine (DSP-4; 50 mg/kg sc x 2, 1-go i 3-go dnia). MATERIAŁ I METODY: W 8-10-tym tygodniu życia zwierzęta kontrolne i z lezją podzielono na dwie podgrupy, jedna otrzymała sól fi zjologiczną, druga inhibitor syntezy serotoniny (5-hydroksytryptaminy; 5-HT) - p-chlorofenyloalaninę (p-CPA). Następnie po podaniu ligandów receptora 5-HT1B (agonisty; CP 94253 4.0 mg/kg ip i/lub antagonisty; SB 216641 4.0 mg/kg ip) oceniono ilość spożywanej karmy. Dodatkowo zbadano również zawartość amin biogennych po podaniu ligandów receptora 5-HT1B oraz oceniono szybkość syntezy serotoniny w podwzgórzu. WYNIKI I WNIOSKI: CP 94253 stosowany zarówno u szczurów kontrolnych jak i DSP-4 zmniejszał ilość spożywanej karmy w porównaniu do odpowiednich grup kontrolnych (po podaniu soli fi zjologicznej). Podobne efekty zaobserwowano u zwierząt, które wcześniej otrzymały p-CPA. Nie stwierdzono zmian zawartości amin biogennych po podaniu DSP-4. Również CP 94253 oraz SB 216641 nie wpływały na stężenie amin biogennych i ich metabolitów w badanej strukturze mózgu. Po podaniu p-CPA (2 x 100 mg/kg ip) obserwowano spadek zawartości 5-HT oraz 5-HIAA w podwzgórzu u kontroli odpowiednio o 94.9% i 96.7%, natomiast w grupie DSP-4 o 92.5 % (5-HT) i 95.7 % (5-HIAA). Szybkość syntezy 5-HT nie różniła się pomiędzy kontrolą a grupą DSP-4, również CP 94253 4.0 mg/kg ip i/lub SB 216641 4.0 mg/kg ip pozostawały bez wpływu na badany parametr. Na podstawie przeprowadzonych eksperymentów stwierdzić należy, że w przeciwieństwie do naszych poprzednich badań, w których wykazaliśmy, że konsekwencją podania DSP-4 jest spadek zawartości NA w korze czołowej, hipokampie i prążkowiu, które wywołuje zjawisko desensytyzacji receptorów 5-HT1A i 5-HT1B (oceniane metodami behawioralnymi i biochemicznymi), w niniejszym doświadczeniu nie stwierdzono takich efektów. Powyższe przemawia za tym, iż zakończenia noradrenergiczne w podwzgórzu są znacznie bardziej oporne na neurotoksyczne działanie DSP-4 oraz, że dla rozwoju desensytyzacji receptorów 5-HT1B w określonej strukturze mózgu konieczny jest spadek zawartości NA w tej części mózgu. Innymi słowy głęboka dysfunkcja układu noradrenergicznego pod postacią zniszczenia zakończeń noradrenergicznych w korze czołowej, prążkowiu oraz hipokampie pozostaje bez wpływu na „status” receptorów 5-HT1B w podwzgórzu.

9

Wpływ prenatalnego narażenia miedzią na ośrodkowy układ dopaminergiczny u dorosłych szczurów

52%

Szkilnik R., Kliber M., Nowak P., Jośko J., Bojanek K., Adwent M., Kórössy E., Brus H., Brus R.

Annales Academiae Medicae Silesiensis

|

2009

|

vol. 63

|

issue 6

7-14

EN

BACKGROUND The eff ect of prenatal exposition of rats with copper on its level in the newborns’ organs and central dopaminergic system activity in adult rats was examined. MATERIAL AND METHODS Pregnant rats during entire time of pregnancy drank water with cupprum sulfuricum (CuSO4) where concentration of metal was 100 ppm. Control rats drank the water only without cuprum. After delivery water with metal was substituted with water only, and newborns stayed with their mothers till 21st day of life, then separated. In newborn copper content was estimated in the brain, liver and kidney. In adult rats the level of biogenic amines was measured in the brain and some behavioral studies were performed such as oral activity, stereotyped and yawning behavior, using central dopamine receptor agonists (SKF 38393, apomorphine, 7-OH-DPAT). RESULTS AND CONCLUSION Exposition of rats during intrauteral development (prenatal) with copper caused signifi cant increase concentration examined metal in the brain, liver and kidney of newborn rats. In adult rats signifi cant decrease of dopamine in the striatum was noticed in the rats pretreated with copper. Beside increase reactivity of the central dopamine D1 receptor reactivity was observed, and manifested by increased oral activity after SKF 38393 and stereotyped behavior after apomorphine apply. Additionally decreased reactivity of the central dopamine D3 receptor was manifested by decreased yawning behavior after 7-OH-DPAT injection. From above we concluded that copper can be one of the environmental agent which can aff ected of the central dopaminergic system in mammalians.

PL

WSTĘP Celem pracy było zbadanie wpływu ekspozycji miedzią szczurzyc w trakcie ciąży na zawartość metalu w tkankach noworodków a także na funkcję ośrodkowego układu dopaminergicznego u dorosłego potomstwa. MATERIAŁ I METODY Ciężarne samice przez cały okres ciąży piły wodę z dodatkiem siarczanu miedzi (CuSO4) w stężeniu metalu 100 ppm. Kontrolne szczurzyce piły wodę bez metalu. Z chwilą urodzenia roztwór miedzi zamieniano na wodę. Noworodki pozostawały z matkami do 21 dnia życia. U noworodków oznaczono zawartość miedzi w mózgu, wątrobie i nerkach. U dorosłych potomnych szczurów płci męskiej wykonano oznaczenia zawartości amin biogennych w mózgu oraz oceniono zachowanie jak aktywność ruchową pyska, stereotypię apomorfi nową i liczbę ziewnięć, spontaniczną jak też po podaniu agonistów ośrodkowych receptorów dopaminowych (SKF 38393, apomorfi na, 7-OH-DPAT). WYNIKI I WNIOSKI Prenatalna ekspozycja szczurów miedzią spowodowała znaczny wzrost zawartości metalu w mózgu, wątrobie i nerkach w porównaniu z kontrolą. U dorosłych szczurów narażonych w okresie rozwoju śródmacicznego na miedź wykazano obniżenie zawartości dopaminy w prążkowiu oraz wzrost reaktywności receptorów dopaminowych D1 manifestujący się nasileniem aktywności ruchowej pyska po podaniu SKF 38393 i nasileniem zachowania stereotypowego po podaniu apomorfi ny oraz obniżenie reaktywności receptorów dopaminowych D3 manifestujące się zmniejszeniem liczby ziewnięć po podaniu 7-OH-DPAT. Z powyższego wynika, że narażenia (ekspozycja) miedzią w okresie rozwoju śródmacicznego prowadzi do kumulacji metalu w tkankach noworodków a także trwałego zaburzenia funkcji ośrodkowego układu dopaminergicznego u ssaków.

Refine search results

Interaction between central noradrenergic system and serotoninergic 5-HT3 receptor mediated analgesia in rats

Rola ośrodkowego układu serotoninergicznego w mechanizmach przeciwbólowego działania morfiny u szczurów

Prognostic value of neurotrophic growth factor (BDNF) in patients with colorectal cancer during chemotherapy

Antinociceptive eff ects of morphine, nefopam, indomethacin and imipramine in rats with lesion of the central serotoninergic system

Effect of chlorpheniramine and cimetidine, a histamine H1 and H2 antagonist on (3H)glucose uptake in the brain of adult rats lesioned with 5,7-dihydroxytryptamine as neonates

Zawartość 5-hydroksytryptaminy w mózgu szczurów z równoczesną lezją ośrodkowego układu dopaminergicznego i noradrenergicznego

Impairment in pain perception in adult rats treated with N-(-2-chloroethyl)-N-ethyl-2-bromobenzylamine (DSP-4) as neonates

N-(-2-chloroethyl)-N-ethyl-2-bromobenzylamine (DSP-4) neonatal treatment, feeding behavior and 5-HT1B receptor reactivity in adult rats

Wpływ prenatalnego narażenia miedzią na ośrodkowy układ dopaminergiczny u dorosłych szczurów