CADASIL – obraz zmian morfologicznych i ich patomechanizm

• Authors: Dorota Dziewulska

Title variants

EN

CADASIL – morphological changes and their pathomechanism

• Languages of publication: PL

Abstracts

PL

CADASIL (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) jest uogólnioną chorobą naczyń związaną z obecnością mutacji w umiejscowionym na chromosomie 19. genie NOTCH 3. Proces patologiczny w CADASIL-u uszkadza wybiórczo małe naczynia krwionośne: głównie tętniczki i małego kalibru tętnice, ale również naczynia włosowate oraz, chociaż w stosunkowo niewielkim stopniu, małe naczynia żylne. Charakterystycznymi cechami morfologicznymi choroby są zwyrodnienie i ubytek komórek w ścianie naczyń krwionośnych – miocytów gładkich w naczyniach tętniczych i pericytów w naczyniach włosowatych – oraz gromadzenie się w ścianie naczyń zewnątrzkomórkowej domeny receptora Notch 3 i widocznych w mikroskopie elektronowym złogów gęstego osmofilnego materiału (GOM). Zmiany patologiczne są najbardziej nasilone w naczyniach mózgu i prowadzą do rozległego uszkodzenia istoty białej oraz nawracających udarów niedokrwiennych o charakterze zatokowym i mikrokrwawień. Pomimo intensywnych badań stosunkowo niewiele wiadomo na temat patomechanizmu łączącego mutacje NOTCH 3 ze zmianami morfologicznymi obecnymi w CADASIL-u. Prezentowany poniżej artykuł, będący podsumowaniem aktualnych danych z piśmiennictwa i własnych badań, stanowi próbę odpowiedzi na pytania dotyczące: 1) patomechanizmu obserwowanych w CADASIL-u zmian morfologicznych, a zwłaszcza patomechanizmu ubytku komórek mięśniówki gładkiej naczyń i roli zjawiska anoikis w tym procesie, 2) przyczyn tak selektywnego charakteru procesu patologicznego oraz 3) przyczyn występowania objawów tej genetycznie uwarunkowanej choroby dopiero w wieku dojrzałym.

EN

Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) is a systemic vessel disease related to mutations in the NOTCH 3 gene located on chromosome 19. Pathological process in CADASIL selectively damages to small blood vessels: mainly arterioles and small arteries, but also capillary vessels and, in relatively lesser extend, venules. Characteristic morphological features are degeneration and loss of cells in vessel wall: vascular smooth muscle cells in arteries and pericytes in capillaries, as well as intramural accumulation of extracellular domain of Notch 3 receptor and granular osmiophilic material (GOM), the latter visible only at the level of electron microscopy. Histopathological changes are the most pronounced in cerebral vessels that lead to diffuse white matter damage, recurrent lacunar ischaemic strokes and microbleeds. In spite of intensive investigations the mechanism connecting NOTCH 3 mutations with morphological changes in CADASIL is poorly understood. The paper, summarizing current data from the literature and our own investigations, is an attempt to answer for the questions concerning: 1) the pathomechanism of the observed in CADASIL histopathological changes, especially loss of vascular smooth muscle cells and contribution of anoikis phenomenon in that process, 2) the cause of so selective character of pathological process in CADASIL, and 3) the reason for that clinical symptoms of the genetically determined disease appear so late.

Keywords

EN

CADASIL; GOM; Notch 3; cerebral small vessel disease; choroba małych naczyń mózgu; leukoencefalopatia; leukoencephalopathy

Discipline

• MEDICINE: MEDICINE

• Publisher: Medical Communications
• Journal: Aktualności Neurologiczne
• Year: 2011
• Volume: 11
• Issue: 4
• Pages: 227-236

Contributors

author

Dorota Dziewulska

• Katedra i Klinika Neurologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Zakład Neuropatologii Doświadczalnej i Klinicznej, IMDiK PAN, Warszawa

References

• 1. Tournier-Lasserve E., Joutel A., Melki J. i wsp.: Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy maps to chromosome 19q12. Nature Genetics 1993; 3: 256-259.
• 2. Baudrimont M., Dubas F., Joutel A. i wsp.: Autosomal dominant leukoencephalopathy and subcortical ischemic stroke. A clinicopathological study. Stroke 1993; 24: 122-125.
• 3. Rafałowska J., Fidziańska A., Dziewulska D. i wsp.: CADASIL or CADVaSIL? Neuropathology 2004; 24: 16-20.
• 4. Gutiérrez-Molina M., Caminero Rodríguez A., Martínez García C. i wsp.: Small arterial granular degeneration in familial Binswanger’s syndrome. Acta Neuropathol. 1994; 87: 98-105.
• 5. Isner J., Kearney M., Bortman S., Passeri J.: Apoptosis in human atherosclerosis and restenosis. Circulation 1995; 91: 2703-2711.
• 6. Ruchoux M.M., Domenga V., Brulin P. i wsp.: Transgenic mice expressing mutant Notch3 develop vascular alterations characteristic of cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy. Am. J. Pathol. 2003; 162: 329-342.
• 7. Michel J.B.: Anoikis in the cardiovascular system. Known and unknown extracellular mediators. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003; 23: 2146-2154.
• 8. Cumurciuc R., Guichard J.P., Reizine D. i wsp.: Dilatation of Vircho-Robin spaces in CADASIL. Eur. J. Neurol. 2006; 13: 187-190.
• 9. Lewandowska E., Leszczyńska A., Wierzba-Bobrowicz T. i wsp.: Ultrastructural picture of blood vessels in muscle and skin biopsy in CADASIL. Folia Neuropathol. 2006; 44: 265-273.
• 10. Kalimo H.: CADASIL – a hereditary subcortical microangiopathy. 8th Congress of European Neuropathology, Amsterdam 2005.
• 11. Bombeli T., Karsan A., Tait J.F., Harlan J.M.: Apoptotic vascular endothelial cells become procoagulant. Blood 1997; 89: 2429-2442.
• 12. Mallat Z., Hugel B., Ohan J. i wsp.: Shed membrane microparticles with procoagulant potential in human atherosclerotic plaques: a role for apoptosis in plaque thrombogenicity. Circulation 1999; 99: 348-353.
• 13. Shepro D., Morel N.M.: Pericyte physiology. FASEB J. 1993; 7: 1031-1038.
• 14. Armulik A., Abramsson A., Betsholtz C.: Endothelial/pericyte interactions. Circ. Res. 2005; 97: 512-523.
• 15. von Tell D., Armulik A., Bethsholtz C.: Pericytes and vascular stability. Exp. Cell Res. 2006; 312: 623-629.
• 16. Joutel A., Andreux F., Gaulis S. i wsp.: The ectodomain of the Notch3 receptor accumulates within the cerebrovasculature of CADASIL patients. J. Clin. Invest. 2000; 105: 597-606.
• 17. Ishiko A., Shimizu A., Nagata E. i wsp.: Notch3 ectodomain is a major component of granular osmiophilic material (GOM) in CADASIL. Acta Neuropathol. 2006; 112: 333-339.
• 18. Lewandowska E., Dziewulska D., Parys M., Pasennik E.: Ultrastructure of granular osmiophilic material deposits (GOM) in arterioles of CADASIL patients. Folia Neuropathol. 2011; 49: 174-180.
• 19. Ueda A., Hirano T., Takahashi K. i wsp.: Detection of granular osmiophilic material of CADASIL by light microscopy in frozen sections. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2009; 35: 618-622.
• 20. Belin de Chantemèle E., Retailleau K., Pinaud F. i wsp.: Notch3 is a major regulator of vascular tone in cerebral and tail resistance arteries. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2008; 28: 2216-2224.
• 21. Shanahan C.M., Weissberg P.L.L.: Smooth muscle cell heterogeneity: patterns of gene expression in vascular smooth muscle cells in vitro and in vivo. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1998; 18: 333-338.
• 22. Campos A.H., Wang W., Pollman M.J., Gibbons G.H.: Determinants of Notch-3 receptor expression and signaling in vascular smooth muscle cells: implications in cell-cycle regulation. Circ. Res. 2002; 91: 999-1006.
• 23. Sims D.E.: The pericyte – a review. Tissue Cell 1986; 18: 153-174.
• 24. Rufa A., Malandrini A., Dotti M.T. i wsp.: Typical pathological changes of CADASIL in the optic nerve. Neurol. Sci. 2005; 26: 271-274.
• 25. Parisi V., Pierelli F., Coppola G. i wsp.: Reduction of optic nerve fiber layer thickness in CADASIL. Eur. J. Neurol. 2007; 14: 627-631.
• 26. Kusaba T., Hatta T., Kimura T. i wsp.: Renal involvement in cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL). Clin. Nephrol. 2007; 67: 182-187.
• 27. Guerrot D., François A., Boffa J.J. i wsp.: Nephroangiosclerosis in cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy: is NOTCH3 mutation the common culprit? Am. J. Kidney Dis. 2008; 52: 340-345.
• 28. Arboleda-Velasquez J.F., Zhou Z., Shin H.K. i wsp.: Linking Notch signaling to ischemic stroke. Proc. Natl Acad. Sci. USA 2008; 105: 4856-4861.
• 29. Heistad D.D.: What’s new in the cerebral microcirculation? Microcirculation 2001; 8: 365-375.
• 30. Chabriat H., Bousser M.G., Pappata S.: Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy: a positron emission tomography study in two affected family members. Stroke 1995; 26: 1729-1730.
• 31. Mellies J.K., Baumer T., Muller J.A. i wsp.: SPECT study of a German CADASIL family: a phenotype with migraine and progressive dementia only. Neurology 1998; 50: 1715-1721.
• 32. Tuominen S., Miao Q., Kurki T. i wsp.: Positron emission tomography examination of cerebral blood flow and glucose metabolism in young CADASIL patients. Stroke 2004; 35: 1063-1067.
• 33. Baker R.N., Cancilla P.A., Pollock P.S., Fromes S.P.: The movement of exogenous protein in experimental cerebral edema. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1971; 80: 668-679.
• 34. Pantoni L.: Patophysilogy of age-related cerebral white matter changes. Cerebrovasc. Dis. 2002; 13 (supl. 2): 7-10.
• 35. Stewart P.A., Magliocco M., Hayakawa K. i wsp.: A quantitative analysis of blood-brain barrier ultrastructure in the aging human. Microvasc. Res. 1987; 33: 270-282.
• 36. Lundberg M.S., Crow M.T.: Age-related changes in the signaling and function of vascular smooth muscle cells. Exp. Gerontol. 1999; 34: 549-557.
• 37. Pantoni L., Pescini F., Nannucci S. i wsp.: Comparison of clinical, familial, and MRI features of CADASIL and NOTCH3-negative patients. Neurology 2010; 74: 57-63.

• Document Type: article