Wybrane farmakokinetyczne interakcje leków w trakcie leczenia padaczki. Część I

Kacperska, Magdalena Justyna; Jastrzębski, Karol; Kozera-Kępiniak, Alicja; Klimek, Andrzej

Journal

Aktualności Neurologiczne

2013 | 13 | 1 | 40–49

Article title

Wybrane farmakokinetyczne interakcje leków w trakcie leczenia padaczki. Część I

Authors

Magdalena Justyna Kacperska , Karol Jastrzębski , Alicja Kozera-Kępiniak , Andrzej Klimek

Content

Full texts:

040-049 Neurologia 1_2013 Jastrzebski I.pdf

Download

Title variants

Selected pharmacokinetic drug interactions during treatment of epilepsy. Part I

Languages of publication

Abstracts

Epilepsy is one of the oldest known diseases. The word epilepsia has 2 500 years and comes from the Greek epilamvanein, which means ‘attack’, ‘grab’, ‘possess’. Seizures were treated as an expression possessed by demons, evil spirits and therefore for a long time it was considered as “sacred disease”. Epilepsy is not a disease in the classic sense, but rather a complex pathophysiological process, the numerous and complex symptoms are the result of various disorders of brain function. Epilepsy is one of the most difficult problems neuroepidemiology. Seizures are an expression of pathological brain activity in different areas of the course of many disease processes. Source discharges in the clinical pathological form of epileptic seizure can be traumatic scars, compression changes, inflammatory, degenerative, vascular fire or developmental disorders. Focal epileptic tissue is modified zone lying between the damage and the area healthy. This is a group of neurons that generates periodic paroxysmal bioelectrical activity in the form of paroxysmal discharge depolarization generating clinical seizures. Most epilepsies are primary brain disorder, but there are also many processes outbrain disturbing systemic homeostasis. In the treatment of epilepsy, there is no one standard way to proceed. The aim of epilepsy treatment is complete seizure control and getting the least side effects during treatment with antiepileptic drugs. Knowledge and experience are the most important practitioners of the factors contributing to the care of patients with epilepsy. The drug should be tailored to the type of seizure or epilepsy syndrome, the frequency and severity of seizures. The emergence of a new generation of drugs gave them some advantage over older-generation drugs. They are characterized by greater specificity of action, improved pharmacokinetic properties, better evaluation of clinical trials and less side effects. These drugs are in clinical trials, and direct observation of lessons can be drawn that they are very useful in some types of epilepsy. There is no doubt that further research and observation

Padaczka jest jedną z najdłużej znanych chorób. Słowo epilepsia liczy 2500 lat i pochodzi od greckiego epilamvanein, co znaczy ‘atakować’, ‘chwycić’, ‘posiąść’. Napady padaczkowe traktowane były jako wyraz owładnięcia przez demony, złe duchy, w związku z czym padaczkę przez długi czas uważano za „świętą chorobę”. Nie jest to choroba w klasycznym znaczeniu, a raczej skomplikowany proces patofizjologiczny, którego bardzo liczne i złożone objawy są wynikiem różnych zaburzeń funkcji mózgu. Padaczka należy do najtrudniejszych problemów neuroepidemiologicznych. Napady padaczkowe są wyrazem patologicznej czynności różnych obszarów mózgu w przebiegu wielu procesów chorobowych. Źródłem patologicznych wyładowań w klinicznej formie napadu padaczkowego mogą być blizny pourazowe, zmiany uciskowe, zapalne, zwyrodnieniowe, ogniska naczyniopochodne czy zaburzenia rozwojowe. Ogniskiem padaczkowym jest strefa zmienionej tkanki, leżącej między uszkodzeniem a okolicą zdrową. To grupa neuronów generująca okresowo napadową czynność bioelektryczną w formie napadowych wyładowań depolaryzacyjnych generujących kliniczny napad padaczkowy. Większość padaczek to zaburzenia pierwotne mózgowe, choć istnieje również wiele procesów pozamózgowych zaburzających homeostazę ustrojową. W leczeniu padaczki nie występuje jeden standardowy sposób postępowania. Celem terapii jest całkowita kontrola napadów i uzyskanie jak najmniejszych objawów niepożądanych podczas leczenia lekami przeciwpadaczkowymi. Wiedza i doświadczenie lekarzy praktyków są najistotniejszym czynnikiem wpływającym na opiekę nad chorym z padaczką. Lek powinien być dostosowany do typu napadu lub zespołu padaczkowego, częstości i ciężkości napadów. Pojawienie się leków nowej generacji dało im pewną przewagę w stosunku do starszych leków. Cechują je: większa swoistość działania, lepsze właściwości farmakokinetyczne, lepsza ocena klinicznych prób i słabsze objawy niepożądane. Z badań klinicznych i z bezpośrednich obserwacji wynika, iż są to leki bardzo przydatne w niektórych typach padaczek. Nie ulega wątpliwości, że potrzebne są dalsze badania i obserwacje.

Keywords

absorbcja absorption antiepileptic drugs cytochrom P450 cytochrome P450 drug distribution drug-resistant epilepsy dystrybucja leku epilepsy farmakokinetyczne interakcje leków leczenie padaczki leki przeciwpadaczkowe padaczka padaczka lekooporna pharmacokinetic drug interactions treatment of epilepsy

Discipline

MEDICINE: MEDICINE

Publisher

Journal

Aktualności Neurologiczne

Year

2013

Volume

Issue

Pages

40–49

Physical description

Contributors

author

Magdalena Justyna Kacperska

Klinika Neurologii i Epileptologii, Katedra Chorób Układu Nerwowego, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, magda-kacperska@o2.pl

author

Karol Jastrzębski

Klinika Neurologii i Epileptologii, Katedra Chorób Układu Nerwowego, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

author

Alicja Kozera-Kępiniak

Klinika Neurologii i Epileptologii, Katedra Chorób Układu Nerwowego, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

author

Andrzej Klimek

Klinika Neurologii i Epileptologii, Katedra Chorób Układu Nerwowego, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

References

1.Warlow C.: Neurologia. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1996.
2.Sridharan R.: Epidemiology of epilepsy. Current Science 2002; 82: 664–670.
3.Mac T.L., Tran D.S., Quet F. i wsp.: Epidemiology, aetiology, and clinical management of epilepsy in Asia: a systematic review. Lancet Neurol. 2007; 6: 533–543.
4.Cendrowski W.: Neuroepidemiologia kliniczna. Wydawnictwo Volumed, Wrocław 1997.
5.Pedley T.A., Bazil C.W., Morrell M.I.: Padaczka. W: Rowland L.P. (red.): Neurologia Merritta. Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2004: 816–837.
6.Hauser W.A.: Seizure disorders: the changes with age. Epilepsia 1992; 33 supl. 4: S6–S14.
7.Nadkarni S., LaJoie J., Devinsky O.: Current treatments of epilepsy. Neurology 2005; 64 (supl. 3): S2–S11.
8.French J.A., Kanner A.M., Bautista J. i wsp.: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: treatment of refractory epilepsy: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee and Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology 2004; 62: 1261–1273.
9.French J.A., Kanner A.M., Bautista J. i wsp.: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: treatment of new onset epilepsy: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee and Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology 2004; 62: 1252–1260.
10.Czapliński P.: Najnowsze wytyczne i poglądy dotyczące stosowania nowych leków przeciwpadaczkowych u dorosłych. Neurologia – Materiały konferencji szkoleniowej. Warszawa 2005: 8–17.
11.Stephen L.J., Brodie M.J.: Seizure freedom with more than one antiepileptic drug. Seizure 2002; 11: 349–351.
12.Perucca E., French J., Bialer M.: Development of new antiepileptic drugs: challenges, incentives, and recent advances. Lancet Neurol. 2007; 6: 793–804.
13.Elger C.E., Fernández G.: Options after the first antiepileptic drug has failed. Epilepsia 1999; 40 supl. 6: S9–S12; discussion S73–S74.
14.Sisodiya S.: Drug resistance in epilepsy: not futile, but complex? Lancet Neurol. 2003; 2: 331.
15.Motta E., Gołba A., Dębski M., Lasek-Bal A.: Lekooporność napadów padaczkowych rzekoma i prawdziwa. W: Klimek A. (red.): Determinanty napadów i lekooporności w padaczce. Medical Communications, Warszawa 2007: 27–30.
16.Białecka M., Hnatyszyn G., Bielicka-Cymerman J., Droździk M.: [The effect of MDR1 gene polymorphism in the pathogenesis and the treatment of drug-resistant epilepsy]. Neurol. Neurochir. Pol. 2005; 39: 476–481.
17.Kwan P., Brodie M.J.: Definition of refractory epilepsy: defining the indefinable? Lancet Neurol. 2010: 9: 27–29.
18.Kwan P., Arzimanoglou A., Berg A.T. i wsp.: Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 2010; 51: 1069–1077.
19.Patsalos P.N., Perucca E.: Clinically important drug interactions in epilepsy: general features and interactions between antiepileptic drugs. Lancet Neurol. 2003; 2: 347–356.
20.Patsalos P.N., Perucca E.: Clinically important drug interactions in epilepsy: interactions between antiepileptic drugs and other drugs. Lancet Neurol. 2003; 2: 473–481.
21.Wiela-Hojeńska A., Orzechowska-Juzwenko K.: Niepożądane działania leków. W: Orzechowska-Juzwenko K. (red.): Farmakologia kliniczna. Znaczenie w praktyce medycznej. Górnicki Wydawnictwo Medyczne, Wrocław 2006: 209–246.
22.Carrière V., Chambaz J., Rousset M.: Intestinal responses to xenobiotics. Toxicol. In Vitro 2001; 15: 373–378.
23.Lin J.H., Yamazaki M.: Role of P-glycoprotein in pharmacokinetics: clinical implications. Clin. Pharmacokinet. 2003; 42: 59–98.
24.Zhang L., Hou D., Chen X. i wsp.: Exogenous plant MIR168a specifically targets mammalian LDLRAP1: evidence of cross-kingdom regulation by microRNA. Cell Res. 2012; 22: 107–126.
25.Malloy M.J., Ravis W.R., Pennell A.T., Diskin C.J.: Effect of cholestyramine resin on single dose valproate pharmacokinetics. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1996; 34: 208–211.
26.Callaghan J.T., Tsuru M., Holtzman J.L., Hunninghake D.B.: Effect of cholestyramine and colestipol on the absorption of phenytoin. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1983; 24: 675–678.
27.Phillips W.A., Ratchford J.M., Schultz J.R.: Effects of colestipol hydrochloride on drug absorption in the rat II. J. Pharm. Sci. 1976; 65: 1285–1291.
28.Gareri P., Gravina T., Ferreri G., De Sarro G.: Treatment of epilepsy in the elderly. Prog. Neurobiol. 1999; 58: 389–407.
29.Busch J.A., Radulovic L.L., Bockbrader H.N. i wsp.: Effect of Maalox TC on single-dose pharmacokinetics of gabapentin capsules in healthy subjects. Pharm. Res. 1992; 9 (supl.): S315.
30.Burstein A.H., Cox D.S., Mistry B., Eddington N.D.: Phenytoin pharmacokinetics following oral administration of phenytoin suspension and fosphenytoin solution to rats. Epilepsy Res. 1999; 34: 129–133.
31.Kitchen D., Smith D.: Problems with phenytoin administration in neurology/neurosurgery ITU patients receiving enteral feeding. Seizure 2001; 10: 265–268.
32.Yagnik P.M., Schraeder P.L., O’Hara K.: Therapeutic phenytoin levels with tube feeding: new techniques. J. Epilepsy 1997; 10: 22–25.
33.Stella V.J.: A case for prodrugs: fosphenytoin. Adv. Drug Deliv. Rev. 1996; 19: 311–330.
34.Poondru S., Devaraj R., Boinpally R.R., Yamsani M.R.: Time-dependent influence of pentoxifylline on the pharmacokinetics of orally administered carbamazepine in human subjects. Pharmacol. Res. 2001; 43: 301–305.
35.Vaucheret H., Chupeau Y.: Ingested plant miRNAs regulate gene expression in animals. Cell Res. 2012; 22: 3–5.
36.Smith C.: Drug interactions between psychoactive agents and antiepileptic agents. Epilepsy Behav. 2001; 2: 92–105.
37.Zhou S.F., Zhou Z.W., Li C.G. i wsp.: Identification of drugs that interact with herbs in drug development. Drug Discov. Today 2007; 12: 664–673.
38.Fugh-Berman A.: Herb-drug interactions. Lancet 2000; 355: 134–138.
39.Tian R., Koyabu N., Morimoto S. i wsp.: Functional induction and de-induction of P-glycoprotein by St. John’s wort and its ingredients in a human colon adenocarcinoma cell line. Drug Metab. Dispos. 2005; 33: 547–554.
40.Baltes S., Gastens A.M., Fedrowitz M. i wsp.: Differences in the transport of the antiepileptic drugs phenytoin, levetiracetam and carbamazepine by human and mouse P-glycoprotein. Neuropharmacology 2007; 52: 333–346.
41.Zhang C., Zuo Z., Kwan P., Baum L.: In vitro transport profile of carbamazepine, oxcarbazepine, eslicarbazepine acetate, and their active metabolites by human P-glycoprotein. Epilepsia 2011; 52: 1894–1904.
42.Zhang C., Kwan P., Zuo Z., Baum L.: In vitro concentration dependent transport of phenytoin and phenobarbital, but not ethosuximide, by human P-glycoprotein. Life Sci. 2010; 86: 899–905.
43.Baltes S., Fedrowitz M., Tortós C.L. i wsp.: Valproic acid is not a substrate for P-glycoprotein or multidrug resistance proteins 1 and 2 in a number of in vitro and in vivo transport assays. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007; 320: 331–343.
44.Löscher W., Potschka H.: Role of multidrug transporters in pharmacoresistance to antiepileptic drugs. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002; 301: 7–14.
45.Potschka H., Fedrowitz M., Löscher W.: P-Glycoprotein-mediated efflux of phenobarbital, lamotrigine, and felbamate at the blood-brain barrier: evidence from microdialysis experiments in rats. Neurosci. Lett. 2002; 327: 173–176.
46.Summers M.A., Moore J.L., McAuley J.W.: Use of verapamil as a potential P-glycoprotein inhibitor in a patient with refractory epilepsy. Ann. Pharmacother. 2004; 38: 1631–1634.
47.Iannetti P., Spalice A., Parisi P.: Calcium-channel blocker verapamil administration in prolonged and refractory status epilepticus. Epilepsia 2005; 46: 967–969.
48.Mottino A.D., Hoffman T., Jennes L., Vore M.: Expression and localization of multidrug resistant protein mrp2 in rat small intestine. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000; 293: 717–723.
49.Leslie E.M., Deeley R.G., Cole S.P.: Multidrug resistance proteins: role of P-glycoprotein, MRP1, MRP2, and BCRP (ABCG2) in tissue defense. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2005; 204: 216–237.
50.Garg S.K., Kumar N., Bhargava V.K., Prabhakar S.K.: Effect of grapefruit juice on carbamazepine bioavailability in patients with epilepsy. Clin. Pharmacol. Ther. 1998; 64: 286–288.
51.Kumar N., Garg S.K., Prabhakar S.: Lack of pharmacokinetic interaction between grapefruit juice and phenytoin in healthy male volunteers and epileptic patients. Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1999; 21: 629–632.
52.Vernhet L., Séité M.P., Allain N. i wsp.: Arsenic induces expression of the multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2) gene in primary rat and human hepatocytes. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001; 298: 234–239.
53.Al-Humayyd M.S.: Effect of metoclopramid on lamotrigine absorption in rabbits. Int. J. Pharm. 1996; 144: 171–175.
54.Mustafa A.A., Al-Humayyd M.S.: The effect of parenteral imipramine on the oral absorption of lamotrigine in rats. Int. J. Pharm. 1997; 152: 207–213.
55.Manzi S.F., Shannon M.: Drug interactions – a review. Clin. Pediatr. Emerg. Med. 2005; 6: 93–102.
56.Kratochwil N.A., Huber W., Müller F. i wsp.: Predicting plasma protein binding of drugs: a new approach. Biochem. Pharmacol. 2002; 64: 1355–1374.
57.Sandson N.B., Marcucci C., Bourke D.L., Smith-Lamacchia R.: An interaction between aspirin and valproate: the relevance of plasma protein displacement drug-drug interactions. Am. J. Psychiatry 2006; 163: 1891–1896.
58.Sudlow G., Birkett D.J., Wade D.N.: The characterization of two specific drug binding sites on human serum albumin. Mol. Pharmacol. 1975; 11: 824–832.
59.Petitpas I., Bhattacharya A.A., Twine S. i wsp.: Crystal structure analysis of warfarin binding to human serum albumin: anatomy of drug site I. J. Biol. Chem. 2001; 276: 22804–22809.
60.Kragh-Hansen U., Chuang V.T., Otagiri M.: Practical aspects of the ligand-binding and enzymatic properties of human serum albumin. Biol. Pharm. Bull. 2002; 25: 695–704.
61.Mandula H., Parepally J.M., Feng R., Smith Q.R.: Role of site-specific binding to plasma albumin in drug availability to brain. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006; 317: 667–675.
62.Tsanaclis L.M., Allen J., Perucca E. i wsp.: Effect of valproate on free plasma phenytoin concentrations. Br. J. Clin. Pharmacol. 1984; 18: 17–20.
63.Dahlqvist R., Borgå O., Rane A. i wsp.: Decreased plasma protein binding of phenytoin in patients on valproic acid. Br. J. Clin. Pharmacol. 1979; 8: 547–552.
64.Joerger M., Huitema A.D., Boogerd W. i wsp.: Interactions of serum albumin, valproic acid and carbamazepine with the pharmacokinetics of phenytoin in cancer patients. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2006; 99: 133–140.
65.Lacerda G., Krummel T., Sabourdy C. i wsp.: Optimizing therapy of seizures in patients with renal or hepatic dysfunction. Neurology 2006; 67 (supl. 4): S28–S33.
66.Dutkiewicz G., Wojcicki J., Gawronska-Szklarz B.: [The influence of hyperlipidemia on pharmacokinetics of free phenytoin]. Neurol. Neurochir. Pol. 1995; 29: 203–211.
67.Dybkowska K., Pakulski C., Drobnik L.: [Brain barriers. Part I. Blood-brain tissue barrier]. Neurol. Neurochir. Pol. 1997; 31: 1217–1225.
68.Pakulski C., Dybkowska K., Drobnik L.: [Brain barriers. Part II. Blood/cerebrospinal fluid barrier and cerebrospinal fluid /brain tissue barrier]. Neurol. Neurochir. Pol. 1998; 32: 133–139.
69.Pardridge W.M.: Blood-brain barrier delivery. Drug Discov. Today 2007; 12: 54–61.
70.Pardridge W.M.: The blood-brain barrier: bottleneck in brain drug development. NeuroRx 2005; 2: 3–14.
71.Kurkowska-Jastrzebska I., Pilip S., Niedzielska K., Barańska-Gieruszczak M.: Padaczka lekooporna a czynniki genetyczne. Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii 2005; 21: 25–31.
72.Sisodiya S.M., Lin W.R., Harding B.N. i wsp.: Drug resistance in epilepsy: expression of drug resistance proteins in common causes of refractory epilepsy. Brain 2002; 125: 22–31.
73.Dean M., Hamon Y., Chimini G.: The human ATP-binding cassette (ABC) transporter superfamily. J. Lipid Res. 2001; 42: 1007–1017.
74.Hollenstein K., Frei D.C., Locher K.P.: Structure of an ABC transporter in complex with its binding protein. Nature 2007; 446: 213–216.
75.Kedzierska S.: [Structure, function and mechanisms of action of ATPases from the AAA superfamily of proteins]. Postepy Biochem. 2006; 52: 330–338.
76.Schlachetzki F., Zhang Y., Boado R.J., Pardridge W.M.: Gene therapy of the brain: the trans-vascular approach. Neurology 2004; 62: 1275–1281.
77.Pardridge W.M.: Blood-brain barrier genomics and the use of endogenous transporters to cause drug penetration into the brain. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2003; 6: 683–691.
78.Bomanji J.B., Costa D.C., Ell P.J.: Clinical role of positron emission tomography in oncology. Lancet Oncol. 2001; 2: 157–164.
79.Killian D.M., Chikhale P.J.: Predominant functional activity of the large, neutral amino acid transporter (LAT1) isoform at the cerebrovasculature. Neurosci. Lett. 2001; 306: 1–4.
80.Lasoń W., Leśkiewicz M.: Neurobiologiczne podłoże lekooporności w padaczce. W: Klimek A. (red.): Determinanty napadów i lekooporności w padaczce. Medical Communications, Warszawa 2007: 10–16.
81.Remy S., Beck H.: Molecular and cellular mechanisms of pharmacoresistance in epilepsy. Brain 2006; 129: 18–35.
82.Marchi N., Hallene K.L., Kight K.M. i wsp.: Significance of MDR1 and multiple drug resistance in refractory human epileptic brain. BMC Med. 2004; 2: 37.
83.Sisodiya S.M., Martinian L., Scheffer G.L. i wsp.: Vascular colocalization of P-glycoprotein, multidrug-resistance associated protein 1, breast cancer resistance protein and major vault protein in human epileptogenic pathologies. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2006; 32: 51–63.
84.Lazarowski A., Massaro M., Schteinschnaider A. i wsp.: Neuronal MDR-1 gene expression and persistent low levels of anticonvulsants in a child with refractory epilepsy. Ther. Drug Monit. 2004; 26: 44–46.
85.Lazarowski A.. Lubieniecki F., Camarero S. i wsp.: Multidrug resistance proteins in tuberous sclerosis and refractory epilepsy. Pediatr Neurol. 2004; 30: 102–106.
86.Ramos A.J., Lazarowski A., Villar M.J., Brusco A.: Transient expression of MDR-1/P-glycoprotein in a model of partial cortical devascularization. Cell. Mol. Neurobiol. 2004; 24: 101–107.
87.Lazarowski A., Ramos A.J., García-Rivello H. i wsp.: Neuronal and glial expression of the multidrug resistance gene product in an experimental epilepsy model. Cell. Mol. Neurobiol. 2004; 24: 77–85.
88.Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J.: Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv. Drug Deliv. Rev. 2001; 46: 3–26.
89.Walther B., Ghersi-Egea J.F., Minn A., Siest G.: Subcellular distribution of cytochrome P-450 in the brain. Brain Res. 1986; 375: 338–344.
90.Dutheil F., Beaune P., Loriot M.A.: Xenobiotic metabolizing enzymes in the central nervous system: Contribution of cytochrome P450 enzymes in normal and pathological human brain. Biochimie 2008; 90: 426–436.
91.Ghosh C., Gonzalez-Martinez J., Hossain M. i wsp.: Pattern of P450 expression at the human blood-brain barrier: roles of epileptic condition and laminar flow. Epilepsia 2010; 51: 1408–1417.
92.Volk B., Amelizad Z., Anagnostopoulos J. i wsp.: First evidence of cytochrome P-450 induction in the mouse brain by phenytoin. Neurosci. Lett. 1988; 84: 219–224.
93.Jóźwicka M., Głąbiński A.: Rola niekodującego RNA w patologii układu nerwowego. Aktualn. Neurol. 2012; 12: 57–64.

Document Type

article

Publication order reference

Identifiers

YADDA identifier

bwmeta1.element.psjd-f5afcc61-a279-4ee0-8067-3ad4ad720507