Genetic polymorphism of Klotho gene and bladder cancer risk

• Authors: Agnieszka Szymczak , Ewa Forma , Anna Krześlak , Paweł Jóźwiak , Magdalena Bryś , Adam Madej , Waldemar Różański

Title variants

PL

Polimorfizm genu Klotho a ryzyko raka pęcherza moczowego

• Languages of publication: EN

Abstracts

EN

Introduction: Bladder cancer is the most frequent tumor of the urinary tract in Poland. Klotho gene can act as an suppressor gene. Therefore, variability of this gene might be implicated in the carcinogenesis of urinary bladder. The aim of the study was analysis of the association between the g.33590184 G>A (rs1207568), g.33634983 C>T (rs564481), g.33628193 G>C (rs9527025) polymorphisms of the Klotho gene and bladder cancer risk. Materials and methods: The study included 96 patients diagnosed with transitional cell carcinoma of the bladder (TCC) and 114 healthy, cancer-free individuals. Three selected polymorphisms were typed by PCR with confronting two-pair primers (PCR-CTPP) and Real Time PCR with TaqMan probes. Results: The GA and AA genotypes of the rs1207568 polymorphism increased the risk of bladder cancer (OR = 1.86, 95% CI [1.04-3.33], p = 0.03 and OR = 6.58, 95% CI [1.27-34.02], p = 0.01, respectively). Individuals who were heterozygous and homozygous for the A variant had 2.10-fold higher risk of bladder cancer (OR = 2.10, 95% CI [1.20-3.65], p = 0.009). On the other hand, heterozygous subjects and homozygous carriers of the wild-type allele (G) had a decreased bladder cancer risk (OR = 0.19, 95% CI [0.04-0.95], p = 0.043). Also, the occurrence of bladder cancer was positively correlated with the presence of the GC genotype of the rs9527025 polymorphism (OR = 2.84, 95% CI [1.57-5.15], p = 0.0001). Conclusions: Two polymorphisms of Klotho gene (rs1207568 and rs9527025) may play a role in susceptibility to bladder cancer.

PL

Wstęp: Rak pęcherza moczowego jest najczęściej występującym nowotworem układu moczowego w Polsce. Sugeruje się, że gen Klotho może pełnić funkcje genu supresorowego. W związku z tym, polimorfizm genu Klotho może mieć wpływ na proces transformacji nowotworowej pęcherza moczowego. Celem przedstawionych badań był analiza związku pomiędzy występowaniem wybranych polimorfizmów pojedynczych nukleotydów g.33590184 G>A (rs1207568), g.33634983 C>T (rs564481), g.33628193 G>C (rs9527025) a ryzykiem zachorowania na raka pęcherza moczowego. Materiały i metody: Do badań włączono 96 pacjentów ze zdiagnozowanym przejściowokomórkowym rakiem pęcherza moczowego (TCC; transitional cell carcinoma) oraz 114 osób zdrowych, u których nie stwierdzono choroby nowotworowej. Występowanie trzech wybranych polimorfizmów analizowano przy użyciu techniki PCR z dwiema parami przeciwstawnych starterów (PCR-CTPP; PCR with confronting two-pair primers) oraz metody Real Time PCR z sondami fluorescencyjnymi TaqMan. Wyniki: Genotypy GA i AA polimorfizmu rs1207568 wpływają na wzrost ryzyka zachorowania na przejściowokomórkowego raka pęcherza moczowego (OR = 1,86, 95% PU [1,04-3,33], p = 0,03 oraz OR = 6,58, 95% CI [1,27-34,02], p = 0,01, odpowiednio). U osób będących heterozygotami lub homozygotami pod względem allela A wykazano ponad 2-krotnie wyższe ryzyko zachorowania na raka pęcherza moczowego (OR = 2,10, 95% PU [1,20-3,65], p = 0,009). Natomiast w przypadku nosicieli allela G, w układzie homozygotycznym lub heterozygotycznym, obserwowano spadek ryzyka zachorowania na badany nowotwór (OR = 0,19, 95% PU [0,04-0,95], p = 0,043). W przypadku polimorfizmu rs952705 wykazano, że genotyp GC zwiększa ryzyko zachorowania na przejściowokomórkowego raka pęcherza moczowego (OR = 2,84, 95% PU [1,57-5,15], p = 0,0001).Wnioski: Dwa spośród badanych polimorfizmów genu Klotho (rs1207568 i rs9527025) mogą mieć wpływ na predyspozycję do zachorowania na przejściowokomórkowego raka pęcherza moczowego.

Keywords

EN

Klotho; SNP; bladder cancer; genetic polymorphism; polimorfizm genów; rak pęcherza

Discipline

• MEDICINE: MEDICINE

• Publisher: Łódzkie Towarzystwo Naukowe
• Journal: Folia Medica Lodziensia
• Year: 2012
• Volume: 39
• Issue: 2
• Pages: 189-205

Contributors

author

Agnieszka Szymczak

• Katedra Cytobiochemii, Wydział Biologii i Ochrony Środowiska Uniwersytet Łódzki

author

Ewa Forma

• Katedra Cytobiochemii, Wydział Biologii i Ochrony Środowiska Uniwersytet Łódzki

author

Anna Krześlak

• Katedra Cytobiochemii, Wydział Biologii i Ochrony Środowiska Uniwersytet Łódzki

author

Paweł Jóźwiak

• Katedra Cytobiochemii, Wydział Biologii i Ochrony Środowiska Uniwersytet Łódzki

author

Magdalena Bryś

• Katedra Cytobiochemii, Wydział Biologii i Ochrony Środowiska Uniwersytet Łódzki

author

Adam Madej

• II Klinika Urologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

author

Waldemar Różański

• II Klinika Urologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

References

• Letasiova S, Medve'ova A, Sovcikova A, Dusinska M, Volkovova K, Mosoiu C et al. Bladder cancer, a review of the environmental risk factors. Environ Health. 2012; 11 Suppl 1: 11.
• Nawrocki S, Milecki P, Skacel T, Skoneczna I, Kwias Z. Treatment of bladder cancer: present and perspectives. Współczesna Onkologia 2002; 7: 465-472.
• Griffiths TR. Current perspectives in bladder cancer management. Int J Clin Pract. 2012; doi: 10.1111/ijcp.12075.
• Al Hussain TO, Akhtar M. Molecular basis of urinary bladder cancer. Adv Anat Pathol. 2013; 20: 53-60.
• Czerniak B. Molecular pathology and biomarkers of bladder cancer. Cancer Biomark. 2010; 9: 159-176.
• Abramovitz L, Rubinek T, Ligumsky H, Bose S, Barshack I, Avivi C et al. KL1 internal repeat mediates klotho tumor suppressor activities and inhibits bFGF and IGF-I signaling in pancreatic cancer. Clin Cancer Res. 2011; 17: 4254-4266.
• Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H, Kawaguchi H, Suga T, Utsugi T et al. Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature 1997; 390: 45-51.
• Kuro-o M. Overview of the FGF23-Klotho axis. Pediatr Nephrol. 2010; 25: 583 590.
• Kuro-o M. Klotho. Pflugers Arch. 2010; 459: 333-343.
• Mian IS. Sequence, structural, functional, and phylogenetic analyses of three glycosidase families. Blood Cells Mol Dis. 1998; 24: 83-100.
• Imura A, Iwano A, Tohyama O, Tsuji Y, Nozaki K, Hashimoto N et al. Secreted Klotho protein in sera and CSF: implication for post-translational cleavage in release of Klotho protein from cell membrane. FEBS Lett. 2004; 565: 143-147.
• Bloch L, Sineshchekova O, Reichenbach D, Reiss K, Saftig P, Kuro-o M et al. Klotho is a substrate for alpha-, beta- and gamma-secretase. FEBS Lett. 2009; 583: 3221-3224.
• Kurosu H, Ogawa Y, Miyoshi M, Yamamoto M, Nandi A, Rosenblatt KP et al. Regulation of fibroblast growth factor-23 signaling by klotho. J Biol Chem. 2006; 281: 6120-6123.
• Urakawa I, Yamazaki Y, Shimada T, Iijima K, Hasegawa H, Okawa K et al. Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23. Nature 2006; 444: 770-774.
• Kuro-o M. Klotho as a regulator of fibroblast growth factor signaling and phosphate/calcium metabolism. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2006; 15: 437 441.
• Martin A, David V, Quarles LD. Regulation and function of the FGF23/klotho endocrine pathways. Physiol Rev. 2012; 92: 131-155.
• Kuro-o M. Klotho and the aging process. Korean J Intern Med. 2011; 26: 113 122.
• Yamamoto M, Clark JD, Pastor JV, Gurnani P, Nandi A, Kurosu H et al. Regulation of oxidative stress by the anti-aging hormone klotho. J Biol Chem. 2005; 280: 38029-38034.
• Kuro-o M. Klotho and aging. Biochim Biophys Acta 2009; 1790: 1049-1058.
• Goetz R, Ohnishi M, Ding X, Kurosu H, Wang L, Akiyoshi J et al. Klotho coreceptors inhibit signaling by paracrine fibroblast growth factor 8 subfamily ligands. Mol Cell Biol. 2012; 32: 1944-1954.
• Shimoyama Y, Nishio K, Hamajima N, Niwa T. KLOTHO gene polymorphisms G-395A and C1818T are associated with lipid and glucose metabolism, bone mineral density and systolic blood pressure in Japanese healthy subjects. Clin Chim Acta 2009; 406: 134-138.
• Rhee EJ, Oh KW, Lee WY, Kim SY, Jung CH, Kim BJ et al. The differential effects of age on the association of KLOTHO gene polymorphisms with coronary artery disease. Metabolism 2006; 55: 1344-1351.
• Dodurga Y, Tataroglu C, Kesen Z, Satiroglu-Tufan NL. Incidence of fibroblast growth factor receptor 3 gene (FGFR3) A248C, S249C, G372C, and T375C mutations in bladder cancer. Genet Mol Res. 2011; 10: 86-95.
• Liu ZH, Bao ED. Quantitative assessment of the association between TP53 Arg72Pro polymorphism and bladder cancer risk. Mol Biol Rep. 2012; doi: 10.1007/s11033-012-2319-z
• Zhi Y, Yu J, Liu Y, Wei Q, Yuan F, Zhou X et al. Interaction between polymorphisms of DNA repair genes significantly modulated bladder cancer risk. Int J Med Sci. 2012; 9: 498-505.
• Zhang F, Zhai G, Kato BS, Hart DJ, Hunter D, Spector TD et al. Association between KLOTHO gene and hand osteoarthritis in a female Caucasian population. Osteoarthritis Cartilage. 2007; 15: 624-629.
• Tsezou A, Furuichi T, Satra M, Makrythanasis P, Ikegawa S, Malizos KN. Association of KLOTHO gene polymorphisms with knee osteoarthritis in Greek population. J Orthop Res. 2008; 26: 1466-1470.
• Majumdar V, Nagaraja D, Christopher R. Association of the functional KL-VS variant of Klotho gene with early-onset ischemic stroke. Biochem Biophys Res Commun. 2010; 403: 412-416.
• Majumdar V, Christopher R. Association of exonic variants of Klotho with metabolic syndrome in Asian Indians. Clin Chim Acta 2011; 412: 1116-1121.
• Freathy RM, Weedon MN, Melzer D, Shields B, Hitman GA, Walker M et al. The functional "KL-VS" variant of KLOTHO is not associated with type 2 diabetes in 5028 UK Caucasians. BMC Med Genet. 2006; 7: 51.
• Wolf I, Laitman Y, Rubinek T, Abramovitz L, Novikov I, Beeri R et al. Functional variant of KLOTHO: a breast cancer risk modifier among BRCA1 mutation carriers of Ashkenazi origin. Oncogene 2010; 29: 26-33.
• Laitman Y, Kuchenbaecker KB, Rantala J, Hogervorst F, Peock S, Godwin AK, Arason A et al. The KL-VS sequence variant of Klotho and cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Breast Cancer Res Treat. 2012; 132: 1119-1126.
• Wolf I, Levanon-Cohen S, Bose S, Ligumsky H, Sredni B, Kanety H et al. Klotho: a tumor suppressor and a modulator of the IGF-1 and FGF pathways in human breast cancer. Oncogene 2008; 27: 7094-7105.
• Rubinek T, Shulman M, Israeli S, Bose S, Avraham A, Zundelevich A et al. Epigenetic silencing of the tumor suppressor klotho in human breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2012; 133: 649-657.
• Wang L, Wang X, Wang X, Jie P, Lu H, Zhang S et al. Klotho is silenced through promoter hypermethylation in gastric cancer. Am J Cancer Res. 2011; 1: 111-119.
• Pan J, Zhong J, Gan LH, Chen SJ, Jin HC, Wang X et al. Klotho, an anti-senescence related gene, is frequently inactivated through promoter hypermethylation in colorectal cancer. Tumour Biol. 2011; 32: 729-735.
• Lee J, Jeong DJ, Kim J, Lee S, Park JH, Chang B et al. The anti-aging gene KLOTHO is a novel target for epigenetic silencing in human cervical carcinoma. Mol Cancer. 2010; 9: 109.

• Document Type: paper