Analiza wybranych czynników molekularnych i klinicznych u pacjentek leczonych z powodu raka jajnika taksanami i cisplatyną

• Authors: I. Ziółkowska-Seta , P. Derlatka , P. Sobiczewski , G. Panek , E. Kraszewska , J. Kupryjańczyk , M. Bidziński , R. Mądry , J. Markowska

Title variants

EN

Analysis of selected molecular and clinical factors in patients with ovarian cancer treated with taxanes and cisplatin

• Languages of publication: EN PL

Abstracts

EN

Introduction: Paclitaxel and platinum analogs are standard drugs implemented as first-line therapy in advanced ovarian cancer, after previous surgery. One of causes of resistance to therapy is, among others, disruption of mechanisms leading to cell apoptosis. Aim of the paper is to determine the significance of expression of TP53, BAX and BCL-2 in response to first-line chemotherapy using paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer, as well as to assess the role of TP53 as a prognostic and predictive factor in ovarian cancer. Material and method: The study included 164 patients with advanced ovarian cancer. Immunohistochemical staining was performed on histological specimens obtained from paraffin blocks. Monoclonal antibodies anti-BAX, anti-BCL-2 and anti-p53 were used. Results: Accumulation of TP53 was noticed in 60% of tumors. BCL-2 was absent in half of tumors studied. Significant expression of BCL-2 was noticed in 24% of tumors, while that of BAX was seen in 34% of tumors. There was a correlation of histological grade, volume of residual tumor left after surgery and BAX expression with overall survival. Enhanced expression of BAX correlated directly with increased death risk. Accumulation of none of proteins studied had any influence on disease-free survival. Complete remission was obtained in 106 patients. Size of residual tumor has a significant impact on disease-free survival. Conclusions: 1) In ovarian cancer patients, clinical factors clearly have far greater prognostic value than molecular factors. 2) There was no correlation between TP53 expression and clinical response to first-line chemotherapy using paclitaxel, cisplatin or platinum analogs. 3) TP53 expression is not a prognostic or predictive factor in ovarian cancer.

PL

Wstęp:Paklitaksel i analogi platyny są standardem postępowania w pierwszej linii leczenia w zaawansowanym raku jajnika, po uprzedniej chirurgii. Przyczyną oporności na leczenie jest między innymi uszkodzenie mechanizmów prowadzących do apoptozy. Celem naszej pracy jest określenie znaczenia ekspresji TP53, BAX i BCL-2 w odpowiedzi na chemioterapię pierwszej linii z zastosowaniem paklitakselu u pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika, jak również ocena TP53 jako czynnika prognostycznego i predykcyjnego w raku jajnika. Materiał i metody: Badanie przeprowadzono u 164 chorych z zaawansowanym rakiem jajnika. Barwienia immunohistochemiczne zostały wykonane na materiale z bloczków parafinowych. Stosowano przeciwciała monoklonalne anty-BAX, anty-BCL-2 i anty-p53. Wyniki: Akumulację TP53 stwierdzono w 60% guzów. Obecności BCL-2 nie wykazano w połowie badanych guzów. Silną ekspresję BCL-2 stwierdzono w 24%, zaś silną ekspresję BAX – w 34% guzów. Wykazano wpływ histologicznego stopnia zaawansowania, wielkości pozostawionych resztek oraz ekspresji BAX na całkowite przeżycia. Przy silnej ekspresji BAX ryzyko zgonu było większe. Akumulacja żadnego białka nie miała wpływu na długość czasu wolnego od choroby. Całkowitą remisję uzyskano u 106 pacjentek. Wielkość pozostawionych resztek miała znaczący wpływ na długość czasu wolnego od choroby. Wnioski: 1) Czynniki kliniczne mają zdecydowanie większe znaczenie prognostyczne niż czynniki molekularne w raku jajnika. 2) Nie zaobserwowano związku pomiędzy stanem TP53 a odpowiedzią na leczenie pierwszej linii chemioterapii z zastosowaniem paklitakselu i cisplatyny lub analogów platyny. 3) Nie wykazano znaczenia TP53 jako czynnika prognostycznego i predykcyjnego w raku jajnika.

Keywords

EN

BAX; BCL-2; TP53; ovarian cancer; rak jajnika; taksany; taxanes

Discipline

• MEDICINE: MEDICINE

• Publisher: Medical Communications
• Journal: Ginekologia Onkologiczna
• Year: 2006
• Volume: 4
• Issue: 4
• Pages: 220-229

Contributors

author

I. Ziółkowska-Seta

• Klinika Nowotworów Narządów Płciowych Kobiecych Centrum Onkologii w Warszawie. Kierownik Kliniki: doc. dr hab. n. med. Mariusz Bidziński

author

P. Derlatka

• Klinika Nowotworów Narządów Płciowych Kobiecych Centrum Onkologii w Warszawie. Kierownik Kliniki: doc. dr hab. n. med. Mariusz Bidziński

author

P. Sobiczewski

• Klinika Nowotworów Narządów Płciowych Kobiecych Centrum Onkologii w Warszawie. Kierownik Kliniki: doc. dr hab. n. med. Mariusz Bidziński

author

G. Panek

• Klinika Nowotworów Narządów Płciowych Kobiecych Centrum Onkologii w Warszawie. Kierownik Kliniki: doc. dr hab. n. med. Mariusz Bidziński

author

E. Kraszewska

• CMKP w Warszawie - mgr Ewa Kraszewska

author

J. Kupryjańczyk

• Zakład Patologii Molekularnej Centrum Onkologii w Warszawie. Kierownik Zakładu: prof. dr hab. n. med. Jolanta Kupryjańczyk

author

M. Bidziński

• Klinika Nowotworów Narządów Płciowych Kobiecych Centrum Onkologii w Warszawie, ul. Roentgena 5, 02-781 Warszawa. Kierownik Kliniki: doc. dr hab. n. med. Mariusz Bidziński

author

R. Mądry

• Klinika Onkologii Akademii Medycznej w Poznaniu, Oddział Ginekologii. Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Janina Markowska

author

J. Markowska

• Klinika Onkologii Akademii Medycznej w Poznaniu, Oddział Ginekologii. Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Janina Markowska

References

• 1. Jones N.A., Turner J., McIlwrath A.J. i wsp.: Cisplatin-and paclitaxel-induced apoptosis of ovarian carcinoma cells and the relationship between Bax and Bak up-regu-lation and the functional status of p53. Mol. Pharmacol. 1998; 53: 819-826.
• 2. Shimada M., Kigawa J., Kanamori Y. i wsp.: Mechanism of the combination effect of wild-type TP53 gene transfection and cisplatin treatment for ovarian cancer xenografts. Eur. J. Cancer 2000; 36: 1869-1875.
• 3. Herod J.J.O., Eliopoulos A.G., Warwick J. i wsp.: The prognostic significance of Bcl-2 and p53 expression in ovarian carcinoma. Cancer Res. 1996; 56: 2178-2184.
• 4. Righetti S.C., Della Torre G., Pilotti S. i wsp.: A comparative study ofp53 gene mutations, protein accumulation, and response to cisplatin-based chemotherapy in advanced ovarian carcinoma. Cancer Res. 1996; 56: 689-693.
• 5. De Feudis P., Debernardis D., Beccaglia P. i wsp.: DDP-induced cytotoxicity is not influenced by p53 in nine human ovarian cancer cell lines with different p53 status. Br. J. Cancer 1997; 76: 474-479.
• 6. Fallows S., Price J., Atkinson R.J. i wsp.: p53 mutation does not affect prognosis in ovarian epithelial malignancies. J. Pathol. 2001; 194: 68-75.
• 7. Reles A., Wen W.H., Schmider A. i wsp.: Correlation of p53 mutations with resistance to platinum-based chemotherapy and shortened survival in ovarian cancer. Clin. Cancer Res. 2001; 7: 2984-2997.
• 8. Debernardis D., Sire E.G., De Feudis P. i wsp.: p53 status does not affect sensitivity of human ovarian cancer cell lines to paclitaxel. Cancer Res. 1997; 57: 870-874.
• 9. Strobel T., Swanson L., Korsmeyer S., Cannistra S.A.: BAX enhances paclitaxel-induced apoptosis through a p53-independent pathway. Proc. Natl Acad. Sci. USA 1996: 93: 14094-14099.
• 10. Wahl A.F., Donaldson K.L., Fairchild C. i wsp.: Loss of normal p53 function confers sensitization to Taxol by increasing G2/M arrest and apoptosis. Nat. Med. 1996; 2: 72-79.
• 11. Cassinelli G., Supino R., Perego P. i wsp.: A role for loss of p53 function in sensitivity of ovarian carcinoma cells to taxanes. Int. J. Cancer 2001; 92: 738-747.
• 12. Vikhanskaya F., Vignati S., Beccaglia P. i wsp.: Inactivation of p53 in human ovarian cancer cell line increases the sensitivity to paclitaxel by inducing G2/M arrest and apoptosis. Exp. Cell Res. 1998; 241: 96-101.
• 13. Lavarino C., Pilotti S., Oggionni M. i wsp.: p53 gene status and response to platinum/paclitaxel-based chemotherapy in advanced ovarian carcinoma. J. Clin. Oncol. 2000; 18: 3936-3945.
• 14. Laframboise S., Chapman W., McLaughlin J., Andrulis I.L.: p53 mutations in epithelial ovarian cancers: possible role in predicting chemoresistance. Cancer J. 2000; 6: 302-308.
• 15. Smith-Sorensen B., Kaern J., Holm R. i wsp.: Therapy effect of either paclitaxel or cyclophosphamide combination treatment in patients with epithelial ovarian cancer and relation to TP53 gene status. Br. J. Cancer 1998; 78: 375-381.
• 16. Gadducci A., Cianci C., Cosio S. i wsp.: p53 status is neither a predictive nor a prognostic variable in patients with advanced ovarian cancer treated with a paclitaxel-based regimen. Anticancer Res. 2000; 20: 4793-4799.
• 17. Gadducci A., Di Cristofano C., Zavaglia M. i wsp.: p53 gene status in patients with advanced serous epithelial ovarian cancer in relation to response to paclitaxel-plus platinum-based chemotherapy and long-term clinical outcome. Anticancer Res. 2006; 26: 687-693.
• 18. Havrilesky L., Darcy K.M., Hamdan H. i wsp.: Prognostic significance of p53 mutation and p53 overexpression in advanced epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group Study. J. Clin. Oncol. 2003; 21: 3814-3825.
• 19. Protopapas A., Diakomanolis E., Bamias A. i wsp.: The prognostic significance of the immunohistochemical expression of p53, bcl-2, c-erb B-2 and cathepsin-D in ovarian cancer patients receiving platinum with cyclophosphamide or paclitaxel chemotherapy. Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2004; 25: 225-229.
• 20. Beale PJ., Rogers P., Boxall F. i wsp.: BCL-2 family protein expression and platinum drug resistance in ovarian carcinoma. Br. J. Cancer 2000; 82: 436-440.
• 21. Shitashige M., Toi M., Yano T. i wsp.: Dissociation of Bax from a Bcl-2/Bax heterodimer triggered by phosphorylation of serine 70 of Bcl-2. J. Biochem. (Tokyo) 2001; 130: 741-748.
• 22. Ciardiello F., Caputo R., Borriello G. i wsp.: ZD1839 (IRESSA), an EGFR-selective tyrosine kinase inhibitor, enhances taxane activity in bcl-2 overexpressing, multidrug-resistant MCF-7 ADR human breast cancer cells. Int. J. Cancer 2002; 98: 463-469.
• 23. Poruchynsky M.S., Giannakakou P., Ward Y. i wsp.: Accompanying protein alterations in malignant cells with a microtubule-polymerizing drug-resistance phenotype and a primary resistance mechanism. Biochem. Pharmacol. 2001; 62: 1469-1480.
• 24. Tai Y.T., Lee S., Niloff E. i wsp.: BAX protein expression and clinical outcome in epithelial ovarian cancer. J. Clin. Oncol. 1998; 16: 2583-2590.
• 25. Mano Y., Kikuchi Y., Yamamoto K. i wsp.: Bcl-2 as a predictor of chemosensitivity and prognosis in primary epithelial ovarian cancer. Eur. J. Cancer 1999; 35: 1214-1219.
• 26. Berker B., Dunder I., Ensari A. i wsp.: Prognostic significance of apoptotic index and bcl-2 and p53 expression in epithelial ovarian carcinoma. Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2002; 23:505-510.
• 27. Kupryjańczyk J., Szymańska T., Mądry R. i wsp.: Evaluation of clinical significance of TP53, BCL-2, BAX and MEK1 expression in 229 ovarian carcinomas treated with platinum-based regimen. Br. J. Cancer 2003; 88: 848-854.
• 28. Russell P.: Surface epithelial-stromal tumors of the ovary. W: Kurman R.J. (red.): Blaustein’s Pathology of the Female Genital Tract. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg. New York 1994: 705-782.
• 29. Barber H.R., Sommers S.C., Synder R., Kwon T.H.: Histologic and nuclear grading and stromal reactions as indices for prognosis in ovarian cancer. Am. J. Obstet. Gynecol. 1975; 121: 795-807.
• 30. Chi D.S., Liao J.B., Leon L.F. i wsp.: Identification of prognostic factors in advanced epithelial ovarian carcinoma. Gynecol. Oncol. 2001; 82: 532-537.
• 31. Makar A.P., Baekelandt M., Trope C.G., Kristensen G.B.: The prognostic significance of residual disease, FIGO substage, tumor histology, and grade in patients with FIGO stage DI ovarian cancer. Gynecol. Oncol. 1995; 56:175-180.
• 32. Brun J.L., Feyler A., Chene G. i wsp.: Long-term results and prognostic factors in patients with epithelial ovarian cancer. Gynecol. Oncol. 2000; 78: 21-27.
• 33. Griffiths C.T, Parker L.M., Lee S., Finkler N.J.: The effect of residual mass size on response to chemotherapy after surgical cytoreduction for advanced ovarian cancer: longterm results. Int. J. Gynecol. Cancer 2002; 12: 323-331.
• 34. Allen D.G., Heintz A.P., Touw F.W.: A meta-analysis of residual disease and survival in stage III and IV carcinoma of the ovary. Eur. J. Gynaecol. Oncol. 1995; 16: 349-356.
• 35. Eisenkop S.M., Friedman R.L., Wang H.J.: Complete cytoreductive surgery is feasible and maximizes survival in patients with advanced epithelial ovarian cancer: a prospective study. Gynecol. Oncol. 1998; 69: 103-108.
• 36. Shimada M., Kigawa J., Minagawa Y. i wsp.: Significance of cytoreductive surgery including bowel resection for patients with advanced ovarian cancer. Am. J. Clin. Oncol. 1999; 22: 481-484.
• 37. Sorbe B., Frankendal B., Veress B.: Importance of histologic grading in the prognosis of epithelial ovarian carcinoma. Obstet. Gynecol. 1982; 59: 576-582.
• 38. Malkasian G.D. Jr, Melton L.J. 3rd, O’Brien PC., Greene M.H.: Prognostic significance of histologic classification and grading of epithelial malignancies of the ovary. Am. J. Obstet. Gynecol. 1984; 149: 274-284.
• 39. Ozols R.F., Garvin A.J., Costa J. i wsp.: Advanced ovarian cancer: correlation of histologic grade with response to therapy and survival. Cancer 1980; 45: 572-581.
• 40. Bookman M.A., McGuire W.P. 3rd, Kilpatrick D. i wsp.: Carboplatin and paclitaxel in ovarian carcinoma: a phase I study of the Gynecologic Oncology Group. J. Clin. Oncol. 1996; 14: 1895-1902.
• 41. McGuire W.P., Hoskins W.J., Brady M.F. i wsp.: Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N. Engl. J. Med. 1996; 334: 1-6.

• Document Type: article