Diagnosing Cystic Fibrosis in Newborn Screening in Poland – 15 years of experience

• Authors: Dorota Sands , Katarzyna Zybert , Ewa Mierzejewska , Mariusz Ołtarzewski

Title variants

PL

Rozpoznanie mukowiscydozy w przesiewie noworodkowym w Polsce – 15 lat doświadczeń

• Languages of publication: EN

Abstracts

EN

Early diagnosis of cystic fibrosis (CF) made by the introduction of CF NBS (Cystic Fibrosis Newborn Screening) provides the opportunity to undertake preventive measures and provide treatment before the development of irreversible changes in the respiratory tract and other complications. CF NBS was conducted as a pilot programme in four Polish districts in the period 1999-2003. In 2006 CF NBS started again and was gradually extended across the country. The aim of this study was to show the evolution of the Polish CF NBS strategies and assess the diagnostic consequences of this programme. Material and methods: The study involved children diagnosed and treated only in the IMiD Centre. The strategy in Polish CF NBS was modified over time. Firstly, the model IRT/IRT and IRT/IRT/DNA with one mutation was implemented, which was followed by IRT/DNA with a gradually expanding number of CFTR mutations (tab. I). Newborns with positive results of CF NBS were called to the CF IMiD Centre, and sweat tests were performed. The children diagnosed and children with mutations in both alleles of the CFTR gene (even if at least one of them had undefined pathogenicity) were taken under IMiD Centre care. Sensitivity, specificity and positive predictive values during subsequent stages of CF NBS were calculated (tab. III). Results: During the 1999-2003 pilot study 444 063 newborns underwent CF NBS and in 74 cases CF was diagnosed. 582 693 newborns were screened from September 2006 to December 2011 in four regions and 100 children were diagnosed with CF. The frequencies of CF in the Polish population in both screening periods were 1:5767 and 1:5712 respectively. Firstly, the IRT/IRT model was implemented, but the number of newborns called to the CF Centre was high - the PPV was 7.6%. In the next step CF NBS DNA analysis was used. Here sensitivity and specificity were high − nearly 100%. In the following years the number of mutations detected was expanded (including 16 most common ones in the Polish population). Due to the panel changes, the number of calls declined and the PPV (predictive positive value) improved (to 26.1%) after the application of expanded genetic analysis. Expanding the panel of mutations resulted in an increased number of carriers and observational subjects. Conclusions: IRT/DNA strategy with expanded DNA analysis provides the opportunity for earlier CF diagnosis even in children with normal sweat test values. However, this model caused frequent carrier detection and inconclusive diagnosis in comparison to IRT/IRT or IRT/IRT/DNA with a limited number of mutations. Further research and changes in Polish CF NBS are needed to increase the PPV, while preserving high sensitivity and specificity. Key words: diagnostics, newborn screening, cystic fibrosis

PL

Wczesne rozpoznanie mukowiscydozy dzięki wprowadzeniu CF NBS (Cystic Fibrosis Newborn Screening) daje możliwość podjęcia działań profilaktycznych i leczniczych przed powstaniem nieodwracalnych zmian w układzie oddechowym oraz innych powikłań. W latach 1999-2003 prowadzono pilotażowy CF NBS na terenie czterech polskich województw. W 2006 roku wznowiono program na tym samym obszarze, a od czerwca 2009 roku jest on prowadzony w całym kraju. Celem pracy było przedstawienie ewolucji algorytmów diagnostycznych, według których prowadzono w Polsce badanie przesiewowe noworodków w kierunku mukowiscydozy oraz ich przydatności diagnostycznej. Materiał i metody: Praca dotyczy dzieci, u których diagnostyka i leczenie prowadzone było w Instytucie Matki i Dziecka. W trakcie prowadzenia polskiego CF NBS algorytm diagnostyczny ulegał modyfikacji. Początkowo wdrożono schemat IRT/IRT oraz IRT/IRT/DNA z oznaczeniem jednej mutacji, Następnie wprowadzono schemat IRT/DNA ze stopniowo rozszerzanym panelem mutacji genu CFTR (tab. I). Dzieci z nieprawidłowym wynikiem CF NBS wzywane były na wizytę weryfikacyjną. podczas której wykonywano testy potowe. Dzieci, u których potwierdzono chorobę lub gdy stwierdzano mutacje w obu allelach genu CFTR (nawet jeśli przynajmniej jedna z nich była mutacją o nieznanych lub niejednoznacznych konsekwencjach klinicznych), pozostawały pod opieką IMiD. Czułość, swoistość oraz wartość predykcyjną dodatnią (PPV) obliczono dla poszczególnych etapów prowadzenia CF NBS (tab. III). Wyniki: W okresie prowadzenia badania pilotażowego (1999-2003) zbadano 444 063 noworodków, u 74 rozpoznano CF. W latach 2006-2011 na terenie województw mazowieckiego, warmińsko- -mazurskiego, podlaskiego i lubelskiego zbadano 582 693 noworodki i rozpoznano CF u 100 dzieci. Częstość występowania mukowiscydozy w populacji polskiej w obu okresach, w których prowadzony był przesiew, wynosiła odpowiednio 1:5767 oraz 1:5712. Początkowo stosowano schemat IRT/IRT. Skutkiem była duża liczba wezwań na wizyty weryfikacyjne i niskie PPV – 7,6%. Dołączenie analizy DNA do CF NBS pozwoliło na uzyskanie wysokiej czułości i swoistości bliskiej 100%. W kolejnych latach prowadzenia CF NBS poszerzono panel analizy DNA uwzględniający wykrywanie 16 najczęściej występujących w polskiej populacji mutacji genu CFTR, stopniowo zwiększając liczbę mutacji rzadziej występujących. Dzięki temu zmniejszyła się liczba wezwań do ośrodka na wizyty weryfikacyjne, Najwyższe PPV – 26,1% uzyskano po zastosowaniu rozszerzonej analizy genetycznej. Rozszerzanie panelu analizy molekularnej przyczyniło się do wzrostu liczby przypadków obserwacyjnych. Wnioski: Na podstawie przedstawionych wyników można wnioskować, że zastosowanie schematu IRT/DNA z rozszerzonym panelem analizy DNA daje możliwość wczesnego rozpoznania CF nawet u dzieci z prawidłowymi wartościami testów potowych. Jednakże zastosowanie tego modelu powoduje zwiększenie liczby przypadków wymagających obserwacji w porównaniu do używanego uprzednio schematu IRT/IRT lub IRT/IRT/DNA z ograniczonym panelem mutacji. Potrzebne są dalsze badania oraz wprowadzenie zmian w polskim CF NBS, tak aby zwiększyć PPV utrzymując wysoką czułość iswoistość.

Keywords

EN

cystic fibrosis; diagnostics; newborn screening

Discipline

• MEDICINE: MEDICINE

• Journal: Developmental Period Medicine
• Year: 2015
• Issue: 1
• Pages: 16-24

Contributors

author

Dorota Sands

• Cystic Fibrosis Centre, Institute of Mother and Child, Warsaw, Poland

author

Katarzyna Zybert

• Cystic Fibrosis Centre, Institute of Mother and Child, Warsaw, Poland

author

Ewa Mierzejewska

• Department of Epidemiology, Institute of Mother and Child, Warsaw, Poland

author

Mariusz Ołtarzewski

• Screening Department, Institute of Mother and Child, Warsaw, Poland

References

• 1. Wilson JMG, Junger G. Principles and practice of screening for disease Geneva WHO 1968.
• 2. Dodge JA. Why screen for cystic fibrosis? A clinician’s view. Acta Pediatr. 1999;88 (432):28-32.
• 3. Crossley RJ, Elliot RB, Smith PA. Dried-blood spot screening for cystic fibrosis in the newborn. Lancet. 1979;1:472-474.
• 4. Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem B, Drumm ML, Melmer G, Dean M, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: Chromosome walking and jumping. Science. 1989;245:1059- 1065.
• 5. Riodan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N. Rozmahel R, Grzelczak Z, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: Cloning and characterization of complementary DNA. Science. 1989;245:1066-1073.
• 6. Kerem B, Rommens JM, Buchanan JA, Markiewicz D, Cox TK, Chakravarti A, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science. 1989;245:1073-1080.
• 7. Southern KW, Munck A, Pollitt R, Travert G, Zanolla L, Dankert-Roelse J, Castellani C, on behalf the ECFS Neonatal Screening Working Group: A survey of newborn screening for cystic fibrosis in Europe. J of Cystic Fibros. 2007;6:57-65.
• 8. Colombo C, Littlewood J. The implementation of standards of care in Europe: State of the art. J Cyst Fibros. 2011;10 suppl 2:S7-S15.
• 9. Norman AP. Screening for cystic fibrosis. J Mat Child Health. 1978;June:199-203.
• 10. Mayell SJ, Munck A, Craig JV, Sermet I, Brownlee KG, Schwarz MJ, Castellani C, Southern KW, on behalf The ECFS Neonatal Screening Working Group: A European consensus for the evaluation and management of infants with an equivocal diagnosis following newborn screening for cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2009;8:71-78.
• 11. Krulišová V, Balaščakova M, Skalická V, Piskáčková T, Holubová A, Paděrová et al. Prospective and parallel assessments of cystic fibrosis newborn screening protocols in the Czech Republic: IRT/DNA/IRT, IRT/PAP and IRT/PAP/ DNA Eur J Pediatr. DOI 10.1007/s00431-012-1747-z.
• 12. Vernooij-van Langen AMM, Loeber JG, Elvers B, Elvers B, Triepels RH, Gille JJ, Van der Ploeg CBP, Reijntjens S, Dompeling E, Dankert-Roelse JE, on behalf the CHOPIN Study Group: Novel strategies in newborn screening for cystic fibrosis: a prospective controlled study. Thorax. 2012;67:289-295.
• 13. Sarles J, Giorgi R, Berthézéne P, Munck A, Cheillan D, Dagorn JC, Roussey M. Neonatal screening for cystic fibrisis: Comparing the performances of IRT/DNA and IRT/PAP J Cyst Fibros. 2014http://dx.doi.org/10.1016/j. jcf2014.01.004.
• 14. Calvin J, Hogg SL, McShane D, McAuley SA, Iles R, RossRussell, McLean FL, Heeley ME, Heeley AF, on behalf of the Norfolk Suffolk and Cambridgeshire, Paediatric Cystic Fibrosis Network: Thirty-years of screening for cystic fibrosisin East Anglia Arch. Dis Child. 2012;97:1043- 1047.
• 15. Tluczek A, Mischler EH, Farrell PM, Fost N, Peterson NM, Carey P, et al. Parent’s knowledge of neonatal screening and response to false positive cystic fibrosis testing. J Dev Behav Pediatr. 1992;13:181-186.
• 16. Mischler EH, Wifond BS, Fost N, Laxova A, Reiser C, Sauer CM, et al. Cystic fibrosis newborn screening: Impact on reproductive behavior and implications for genetic counseling. Pediatrics. 1998;102(1):44-52.
• 17. Gregg RG, Simantel A, Farrell PM, Koscik R, Kosorok MR, Laxova A, et al. Newborn Screening for Cystic Fibrosis in Wisconsin: Comparrsion of Biochemical and Molecular Methods. Pediatrics. 1997;99:819-824.
• 18. Heeley AF, Bangert SK. The neonatal detection of cystic fibrosis by measurement of immunoreactive trypsin in blood. Ann Clin Biochem. 1992;29:361-376.
• 19. Conway SP, Brownlee KG, Peckham DG, Lee TWR. Cystic Fibrosis in Children and Adults. The Leeds Methods of Management. St. James’s & Seacroft University Hospitals Leeds Teaching Hospitals Trust, UK. 2008; Revised Edition Number 7:25-29.
• 20. Sands D, Zybert K, Nowakowska A. Cystic fibrosis newborn screening enables diagnosis of elder siblings of recalled infants. Folia Histochem Cytobiol. 2010;48:163-165.
• 21. Borowitz D, Parad RB, Sharp JK, Sabadosa KA, Robinson KA, Rock MJ, et al. Cystic Fibrosis Foundation Practice Guidelines for the Management of Infants with Cystic Fibrosis Transmembrane Coductance Regulator-Related Metabolic Syndrome during the First two Years of Life and Beyond. J Pediatr. 2009;155:S106-116.
• 22. Wilcken B. Newborn screening for cystic fibrosis: Techniques and strategies. J Inherit Metab Dis. 2007;30:537-543.
• 23. Sarles J, Barthellemy S, Férec C, Iovanna J, Roussey M, Farriaux JP, et al. Blood concentrations of pancreatitis associated protein in neonates: relevance to neonatal screening for cystic fibrosis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1999;80:118-122.
• 24. Sommerburg O, Lindner M, Muckenthaler M, Kohlmueller D, Leible S, Feneberg R, et al. Initial evaluation of a biochemical cystic fibrosis newborn screening by sequential analysis of immunoreactive trypsynogen and pancreatitis-associated protein (IRT/PAP) as a strategy that does not involve DNA testing in a Northern European population. J Inherit Metab Dis. 2010;33 (suppl 2):S263-S271.
• 25. Sarles J, Berthézéne P, Le Louarn Ch,, Somma C, Perini JM, Catheline M, et al. Combining immunoreactive trypsynogen and pancreatitis associated protein assays, a method of newborn screening for cystic fibrosis that avoids DNA analysis. J Pediatr. 2005;147:302-305.

• Document Type: article