Laminopatie – układ integrujący i ciągle intrygujący

• Authors: Irena Hausmanowa-Petrusewicz

Title variants

EN

Laminopathies – an integrating yet still intriguing system

• Languages of publication: EN EN

Abstracts

EN

Lamins – proteins with intermediate filaments – are components of the internal membrane and internal structures of cell nucleus. Some lamins are encoded by the LMNA gene, located at the long arm of the chromosome 1 – 1q21-23. Mutations of this gene are responsible for several diseases in humans. Some of these diseases have been described long ago – they were considered very rare, they were not diagnosed properly or their pathogenesis was unclear. Other diseases of this class only recently have appeared in medical handbooks. The key event in our understanding of laminopathies was elucidation in 1994 of the Emery-Dreifuss syndrome, well known to clinicians but rarely described hitherto. It is characterized by the triad of symptoms: early articular contractures (mainly of the cubital, talocrural and cervical vertebral joints), moderate atrophy and weakness of the brachial and peroneal muscle groups, and cardiomyopathy with conduction block, developing at the age of 20. The latter is the main life-threatening factor in Emery-Dreifuss syndrome patients. It became clear that the development of this condition depends on mutation of the STA gene, located at the long arm of the X chromosome (Xq28). The product of this gene is a protein included in the internal nuclear membrane, of molecular weight 34 kDa, called “emerin” in memory of Alan Emery. Its discovery marked a breakthrough in myology (hitherto it was believed that cell nucleus does not play any significant role in human pathology), paving the way for subsequent important discoveries. Among other things, it turned out that the Emery-Dreifuss dystrophy phenotype is not always associated with mutation of the STA gene or with emerin deficit. Growing interest in emerinopathy contributed to gathering of a fairly large number of patients featuring a similar phenotype but entirely different genotypic profile. The most important observation was that some patients phenotypically consistent with the Emery-Dreifuss syndrome are afflicted with one of the many possible mutations of the LMNA gene. The disease has an autosomal dominant inheritance pattern (rarely autosomal recessive). The product of the LMNA gene are lamins A/C. The gene has 12 exons and depending on location of the mutation, several entirely different syndromes may develop. Thereof, the most important are: 1. Emery-Dreifuss syndrome, featuring the same triad as the Emery-Dreifuss syndrome associated with emerinopathy; 2. limb-girdle muscular dystrophy type 1B, characterized by an autosomal dominant pattern of inheritance; 3. isolated, i.e. idiopathic dilated cardiomyopathy, characterized by an autosomal dominant inheritance pattern; 4. Charcot-Marie-Tooth disease type 2B with axonal conduction disorders, characterized by an autosomal dominant inheritance pattern; 5. familial partial lipodystrophy (Dunnigan type), featuring an autosomal dominant inheritance pattern; 6. mandibuloacral dysplasia (MAD) – a rare yet very severe disease, featuring autosomal recessive inheritance pattern; 7. Hutchinson-Gilford progeria, characterized by premature senescence of children, featuring autosomal dominant inheritance. In the field of laminopathies, which constitute a relatively novel area of research in medicine, we are struck by prominent role of cell nucleus and various mutations at several exons of the LMNA gene, resulting in different nosologic entities. From the clinician’s perspective, laminopathies (or nucleopathies in general) constitute a heterogenous group of hereditary diseases which damage skeletal muscles, cardiac muscle, connective tissue, nerves and bones. An interesting problem is “tissue specificity” of particular laminopathies, in spite of their presence in every tissue.

PL

Laminy - białka z pośrednimi filamentami - wchodzą w skład wewnętrznej błony i wewnętrznych struktur jądra komórkowego. Niektóre laminy są kodowane przez gen LMNA, który jest zlokalizowany na długim ramieniu chromosomu 1. - 1q21-23. Mutacje tego genu są odpowiedzialne za cały szereg chorób człowieka. Część tych chorób opisano już dawno - uważano je za bardzo rzadkie, nie zawsze były rozpoznawane lub miały niejasną patogenezę, inne pojawiły się w podręcznikach medycyny dopiero teraz. Prologiem do poznania laminopatii było wyjaśnienie w 1994 roku znanego klinicystom, ale rzadko opisywanego zespołu Emery’ego-Dreifussa. Charakteryzuje go triada następujących objawów: wczesne przykurcze stawowe, głównie stawu łokciowego, skokowego i kręgosłupa szyjnego, umiarkowany zanik i nieznaczne osłabienie mięśni grupy ramieniowo-strzałkowej oraz kardiomiopatia z blokiem przewodzenia, która objawia się około 20. r.ż. Właśnie ona stanowi najistotniejsze zagrożenie dla życia pacjentów z zespołem Emery’ego-Dreifussa. Pojawienie się choroby okazało się zależne od mutacji genu STA, zlokalizowanego na długim ramieniu chromosomu X (Xq28). Produktem tego genu jest białko wewnętrznej błony jądrowej o ciężarze 34 kDa, nazwane na cześć Alana Emery’ego „emeryną”. Jego odkrycie było przełomem w miologii (do tego momentu uważano, iż jądro komórkowe nie odgrywa w ludzkiej patologii poważniejszej roli), stanowiło katalizator dalszych istotnych odkryć. Okazało się między innymi, że fenotyp dystrofii Emery’ego-Dreifussa nie zawsze idzie w parze z mutacją genu STA czy też z deficytem emeryny. Zainteresowanie emerynopatią przyczyniło się do zebrania dużej liczby chorych o podobnym fenotypie, ale całkiem innej charakterystyce genotypowej. Najważniejsze było stwierdzenie, że część pacjentów fenotypowo odpowiadających kryteriom zespołu Emery’ego-Dreifussa ma jedną z licznych możliwych mutacji genu LMNA. Choroba dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący (rzadko recesywny). Produktem genu LMNA są laminy A/C. Gen ma 12 eksonów i w zależności od lokalizacji mutacji powstają bardzo rozmaite zespoły chorobowe. Najważniejsze z nich to: 1. zespół Emery’ego-Dreifussa z triadą taką samą jak w zespole Emery’ego-Dreifussa związanym z emerynopatią: 2. obręczowo-kończynowa dystrofia typu 1B, dziedzicząca się autosomalnie dominująco: 3. izolowana, tzw. idiopatyczna kardiomiopatia rozstrzeniowa, dziedzicząca się autosomalnie dominująco: 4. choroba Charcota-Marie’a-Tootha typu 2B z aksonalnymi zmianami przewodzenia, dziedzicząca się w sposób autosomalny recesywny: 5. rodzinna lipodystrofia typu Dunnigana (FPLD), dziedzicząca się w sposób autosomalny dominujący: 6. dysplazja żuchwowo-obojczykowa (MAD) - jest schorzeniem rzadkim, ale bardzo ciężkim, dziedziczy się autosomalnie recesywnie: 7. progeria Hutchinsona-Gilforda, charakteryzująca się przedwczesnym starzeniem dzieci, dziedzicząca się autosomalnie dominująco. W laminopatiach, które stanowią względnie nowy przedmiot badań medycyny, uderza olbrzymia rola jądra komórkowego i rozmaite mutacje w różnych eksonach LMNA powodujące różne zespoły chorobowe. Z punktu widzenia klinicysty laminopatie (a może w ogóle nukleopatie) są heterogenną grupą chorób dziedzicznych, które uszkadzają mięsień szkieletowy, sercowy, tkankę łączną, nerwy, kościec. Intrygującym problemem jest „tkankowa swoistość” laminopatii, pomimo ich obecności w każdej tkance.

Keywords

EN

LMNA; dystrofia; dystrophy; heart; lipodystrofia; lipodystrophy; senescence; serce; starzenie

Discipline

• MEDICINE: MEDICINE

• Journal: Aktualności Neurologiczne
• Year: 2006
• Volume: 6
• Issue: 1
• Pages: 24-31

Contributors

author

Irena Hausmanowa-Petrusewicz

• Zespół Chorób Nerwowo-Mięśniowych, Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej PAN, ul. Pawińskiego 5, 02-106 Warszawa, tel.: [phone]

References

• 1. Cestan R., Lajonne N.: Dystrophie musculaire. Iconographic Salpetriere 1902; 155: 35.
• 2. Emery A.E., Dreifuss F.E.: Unusual type of benign X-linked muscular dystrophy. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1966; 29: 338-342.
• 3. Bione S., Maestrini E., Rivella S. iwsp.: Identification of a novel X-linked gene responsible for Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Nat. Genet. 1994; 8: 323-327.
• 4. Bonne G., Di Barletta M.R., Varnous S. iwsp.: Mutations in the gene encoding lamin A/C cause autosomal dominant Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Nat. Genet. 1999; 21: 285-288.
• 5. Jacob K.N., Garg A.: Laminopathies: multisystem dystrophy syndromes. Mol. Genet. Metab. 2006; 87: 289-302.
• 6. Broers J.L., Hutchison C.J., Ramaekers F.C.S.: Laminopathies. J. Pathol. 2004; 204: 478-488.
• 7. Benedetti S., Merlini L.: Laminopathies: from the heart of the cell to the clinics. Curr. Opin. Neurol. 2004; 17: 553-560.
• 8. Mounkes L., Kozlov S., Burke B., Stewart C.L.: The laminopathies: nuclear structure meets disease. Curr. Opin. Genet. Dev. 2003; 13: 223-230.
• 9. Vytopil M., Ricci E., Dello Russo A. i wsp.: Frequent low penetrance mutations in the Lamin A/C gene, causing Emery Dreifuss muscular dystrophy. Neuromuscul. Disord. 2002; 12: 958-963.
• 10. Brown C.A., Lanning R.W, McKinney K.Q. i wsp.: Novel and recurrent mutations in lamin A/C in patients with Emery-Dreifuss muscular dystrophy. Am. J. Med. Genet. 2001; 102: 359-367.
• 11. Muchir A., Bonne G., van der Kooi A.J. i wsp.: Identification of mutations in the gene encoding lamins A/C in autosomal dominant limb girdle muscular dystrophy with atrioventricular conduction disturbances (LGMD1B). Hum. Mol. Genet. 2000; 9: 1453-1459.
• 12. Taylor M.R., Fain PR., Sinagra G. i wsp.; Familial Dilated Cardiomyopathy Registry Research Group: Natural history of dilated cardiomyopathy due to lamin A/C gene mutations. J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 41: 771-780.
• 13. Arbustini E., Pilotto A., Repetto A. i wsp.: Autosomal dominant dilated cardiomyopathy with atrioventricular block: a lamin A/C defect-related disease. J. Am. Coll. Cardiol. 2002; 39: 981-990.
• 14. Brodsky G.L., Muntoni F., Miocic S. i wsp.: Lamin A/C gene mutation associated with dilated cardiomyopathy with variable skeletal muscle involvement. Circulation 2000; 101: 473-476.
• 15. Sebillon P, Bouchier C., BidotL.D. i wsp.: Expanding the phenotype of LMNA mutations in dilated cardiomyopathy and functional consequences of these mutations. J. Med. Genet. 2003; 40: 560-567.
• 16. Speckman R.A., Garg A., Du F. i wsp.: Mutational and haplotype analyses of families with familial partial lipodystrophy (Dunnigan variety) reveal recurrent missense mutations in the globular C-terminal domain of lamin A/C. Am. J. Hum. Genet. 2000; 66: 1192-1198.
• 17. Garg A., Vinaitheerthan M., Weatherall PT., Bowcock AM.: Phenotypic heterogeneity in patients with familial partial lipodystrophy (Dunnigan variety) related to the site of missense mutations in lamin A/C gene. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86: 59-65.
• 18. Cao H., Hegele R.A.: Nuclear lamin A/C R482Q mutation in Canadian kindreds with Dunnigan-type familial partial lipodystrophy. Hum. Mol. Genet. 2000; 9: 109-112.
• 19. Cao H., Hegele R.A.: LMNA is mutated in Hutchinson-Gilford progeria (MIM 176670) but not in Wiedemann-Rautenstrauch progeroid syndrome (MIM 264090). J. Hum. Genet. 2003; 48: 271-274.
• 20. De Sandre-Giovannoli A., Bernard R., Cau P i wsp.: Lamin a truncation in Hutchinson-Gilford progeria. Science 2003: 300: 2055.
• 21. De Sandre-Giovannoli A., Chaouch M., Kozlov S. i wsp.: Homozygous defects in LMNA, encoding lamin A/C nuc-lear-envelope proteins, cause autosomal recessive axonal neuropathy in human (Charcot-Marie-Tooth disorder type 2) and mouse. Am. J. Hum. Genet. 2002; 70:726-736.
• 22. Tazir M., Azzedine H., Assami S. i wsp.: Phenotypic variability in autosomal recessive axonal Charcot-Marie-Tooth disease due to the R298C mutation in lamin A/C. Brain 2004; 127 (cz. 1): 154-163.
• 23. Simha V, Agarwal A.K., Oral E.A. i wsp.: Genetic and phenotypic heterogeneity in patients with mandibuloacral dysplasia-associated lipodystrophy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88: 2821-2824.
• 24. Schrander-Stumpel C., Spaepen A., Fryns J.P., Dumon J.: A severe case of mandibuloacral dysplasia in a girl. Am. J. Med. Genet. 1992; 43: 877-881.
• 25. Fidziańska A., Rowińska-Marcińska K., Hausmanowa-Petrusewicz I.: Coexistence of X-linked recessive Emery-Dreifuss muscular dystrophy with inclusion body myositis-like morphology. Acta Neuropathol. (Berl.) 2004; 107: 197-203.
• 26. Fidziańska A., Hausmanowa-Petrusewicz I.: Architectural abnormalities in muscle nuclei. Ultrastructural differences between X-linked and autosomal dominant forms of EDMD. J. Neurol. Sci. 2003; 210: 47-51.
• 27. Hausmanowa-Petrusewicz I.: The Emery-Dreifuss disease. Neuropatol. Pol. 1988; 26: 265-281.
• 28. Rowińska-Marcińska K., Szmidt-Salkowska E., Fidziańska A. i wsp.: Atypical motor unit potentials in Emery-Dreifuss muscular dystrophy (EDMD). Clin. Neurophysiol. 2005;116:2520-2527.

• Document Type: article