Molekularna charakterystyka nowotworowych komórek macierzystych i progenitorowych rdzeniaka

• Authors: Magdalena Zakrzewska , Paweł P. Liberski

Title variants

EN

Molecular characteristics of cancer stem cells and progenitors in medulloblastoma

• Languages of publication: PL

Abstracts

PL

Rdzeniak (medulloblastoma, MB) jest w populacji dziecięcej najczęstszym nowotworem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) pochodzenia zarodkowego. W ostatnich latach, głównie w oparciu o profilowanie genomowe, wyróżniono kilka podtypów molekularnych tego nowotworu, co wskazuje na jego niejednorodne pochodzenie komórkowe. Głównymi źródłami komórek prekursorowych rdzeniaka są zewnętrzna warstwa ziarnista móżdżku (external granular layer, EGL) oraz komórki warstwy okołokomorowej (cerebellar ventricular zone, CVZ). Wśród innych struktur mogących je zawierać wymienia się istotę białą móżdżku, dół równoległoboczny oraz glej gwiaździsty Bergmanna. Neuralne komórki macierzyste i/lub progenitorowe obecne w tych obszarach charakteryzują zachowanie zdolności do samoodnowy i wielokierunkowego różnicowania oraz zdolność do tworzenia neurosfer. Zachodzące w nich zmiany molekularne przyczyniają się do ewolucji w kierunku nowotworowych komórek macierzystych (tumuor stem cells, TSC). Jedną z cech większości nowotworowych komórek macierzystych jest dodatni odczyn na obecność białka CD133, obserwowany także w pewnej populacji komórek rdzeniaka. Ponadto w utkaniu rdzeniaka stwierdza się obecność komórek CD133-negatywnych zachowujących właściwości nowotworowych komórek macierzystych, ale pozbawionych zdolności do tworzenia neurosfer. Markerem ich obecności w rdzeniaku miałaby być ekspresja genu ATOH1. Wśród innych molekularnych czynników identyfikujących nowotworowe komórki macierzyste w tym nowotworze wymieniano produkty białkowe genów FUT4, CXCR4, NGFR, CALB1, OTX2, SOX2 i SOX9. Właściwa identyfikacja nowotworowych komórek macierzystych i/lub progenitorowych stanowi podstawę do definiowania nowych celów terapeutycznych i ukierunkowanego leczenia dzieci z tym wysoce złośliwym nowotworem.

EN

Medulloblastoma is the most common type of embryonal tumours in paediatric population. Recently, on the basis of modern molecular analyses comprising gene expression profiling several molecular subtypes of that tumour were described. One of the conclusions from such studies is plausible different cellular origin of medulloblastoma with various molecular profiles. Up to now two main origins of precursors were proposed for this type of tumour, external granule layer (EGL) and cerebellar ventricular zone (CVZ). Recently other structures containing such cells (white matter of the cerebellum, rhombic lip, Bergmann glia) were also identified. Neural stem cells and/or progenitors existing within those regions have capacity to self-renew, multilineage differentiation and tendency to neurosphere formation. Molecular alterations of precursor cells can transform them into tumour stem cells (TSC). TSC, like normal stem cells frequently expresses CD133 protein, what was observed also in medulloblastoma. Moreover, CD133-negative cells without neurosphere- like formation were also detected. Expression of ATOH1 gene was proposed for identification of this type of cells. Among other markers of TSC in medulloblastoma, expression of FUT4, CXCR4, NGFR, CALB1, OTX2, SOX2 and SOX9 genes was mentioned. Proper identification of tumour stem cells and progenitor cells in this high grade tumour may become useful for individualizing of the therapy in children with medulloblastoma.

Keywords

EN

children; dzieci; komórki macierzyste; komórki progenitorowe; leczenie; medulloblastoma; progenitors; rdzeniak; stem cells; treatment

Discipline

• MEDICINE: MEDICINE

• Publisher: Medical Communications
• Journal: Aktualności Neurologiczne
• Year: 2011
• Volume: 11
• Issue: 2
• Pages: 91-95

Contributors

author

Magdalena Zakrzewska

• Zakład Patologii Molekularnej i Neuropatologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

author

Paweł P. Liberski

• Zakład Patologii Molekularnej i Neuropatologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

References

• 1. Louis D.N., Ohgaki H., Wiestler O.D., Cavenee W.K. (red.): WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. International Agency for Research on Cancer, Lyon 2007.
• 2. Fink A.J., Englund C., Daza R.A. i wsp.: Development of the deep cerebellar nuclei: transcription factors and cell migration from the rhombic lip. J. Neurosci. 2006; 26: 3066-3076.
• 3. Alcock J., Scotting P., Sottile V.: Bergmann glia as putative stem cells of the mature cerebellum. Med. Hypotheses 2007; 69: 341-345.
• 4. Lee A., Kessler J.D., Read T.A. i wsp.: Isolation of neural stem cells from the postnatal cerebellum. Nat. Neurosci. 2005; 8: 723-729.
• 5. de Bont J.M., Packer R.J., Michiels E.M. i wsp.: Biological background of pediatric medulloblastoma and ependymoma: a review from a translational research perspective. Neuro Oncol. 2008; 10: 1040-1060.
• 6. Fan X., Eberhart C.G.: Medulloblastoma stem cells. J. Clin. Oncol. 2008; 26: 2821-2827.
• 7. Raso A., Negri F., Gregorio A. i wsp.: Successful isolation and long-term establishment of a cell line with stem cell-like features from an anaplastic medulloblastoma. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2008; 34: 306-315.
• 8. Ajioka I., Martins R.A., Bayazitov I.T. i wsp.: Differentiated horizontal interneurons clonally expand to form metastatic retinoblastoma in mice. Cell 2007; 131: 378-390.
• 9. Steindler D.A.: Redefining cellular phenotypy based on embryonic, adult, and cancer stem cell biology. Brain Pathol. 2006; 16: 169-180.
• 10. Singh S.K., Clarke I.D., Terasaki M. i wsp.: Identification of a cancer stem cell in human brain tumors. Cancer Res. 2003; 63: 5821-5828.
• 11. Hemmati H.D., Nakano I., Lazareff J.A. i wsp.: Cancerous stem cells can arise from pediatric brain tumors. Proc. Natl Acad. Sci. USA 2003; 100: 15178-15183.
• 12. Kondo T., Setoguchi T., Taga T.: Persistence of a small subpopulation of cancer stem-like cells in the C6 glioma cell line. Proc. Natl Acad. Sci. USA 2004; 101: 781-786.
• 13. Galli R., Binda E., Orfanelli U. i wsp.: Isolation and characterization of tumorigenic, stem-like neural precursors from human glioblastoma. Cancer Res. 2004; 64: 7011-7021.
• 14. Raso A., Mascelli S., Biassoni R. i wsp.: High levels of PROM1 (CD133) transcript are a potential predictor of poor prognosis in medulloblastoma. Neuro Oncol. 2011; 13: 500-508.
• 15. Zhang Q.B., Ji X.Y., Huang Q. i wsp.: Differentiation profile of brain tumor stem cells: a comparative study with neural stem cells. Cell Res. 2006; 16: 909-915.
• 16. Liu Q., Nguyen D.H., Dong Q. i wsp.: Molecular properties of CD133+ glioblastoma stem cells derived from treatmentrefractory recurrent brain tumors. J. Neurooncol. 2009; 94: 1-19.
• 17. Denysenko T., Gennero L., Roos M.A. i wsp.: Glioblastoma cancer stem cells: heterogeneity, microenvironment and related therapeutic strategies. Cell Biochem. Funct. 2010; 28: 343-351.
• 18. Calabrese C., Poppleton H., Kocak M. i wsp.: A perivascular niche for brain tumor stem cells. Cancer Cell. 2007; 11: 69-82.
• 19. Annabi B., Rojas-Sutterlin S., Laflamme C. i wsp.: Tumor environment dictates medulloblastoma cancer stem cell expression and invasive phenotype. Mol. Cancer Res. 2008; 6: 907-916.
• 20. Beier D., Hau P., Proescholdt M. i wsp.: CD133+ and CD133- glioblastoma-derived cancer stem cells show differential growth characteristics and molecular profiles. Cancer Res. 2007; 67: 4010-4015.
• 21. Read T.A., Fogarty M.P., Markant S.L. i wsp.: Identification of CD15 as a marker for tumor-propagating cells in a mouse model of medulloblastoma. Cancer Cell. 2009; 15: 135-147.
• 22. Salsano E., Croci L., Maderna E. i wsp.: Expression of the neurogenic basic helix-loop-helix transcription factor NEUROG1 identifies a subgroup of medulloblastomas not expressing ATOH1. Neuro Oncol. 2007; 9: 298-307.
• 23. Klisch T.J., Xi Y., Flora A. i wsp.: In vivo Atoh1 targetome reveals how a proneural transcription factor regulates cerebellar development. Proc. Natl Acad. Sci. USA 2011; 108: 3288-3293.
• 24. Briggs K.J., Eberhart C.G., Watkins D.N.: Just say no to ATOH: how HIC1 methylation might predispose medulloblastoma to lineage addiction. Cancer Res. 2008; 68: 8654- -8656.
• 25. Dubuc A.M., Northcott P.A., Kenney A.M., Taylor M.D.: Calculating a cure for cancer: managing medulloblastoma MATH1-ematically. Expert Rev. Neurother. 2010; 10: 1489- -1492.
• 26. Bühren J., Christoph A.H., Buslei R. i wsp.: Expression of the neurotrophin receptor p75NTR in medulloblastomas is correlated with distinct histological and clinical features: evidence for a medulloblastoma subtype derived from the external granule cell layer. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2000; 59: 229-240.
• 27. Barnes M., Eberhart C.G., Collins R., Tihan T.: Expression of p75NTR in fetal brain and medulloblastomas: evidence of a precursor cell marker and its persistence in neoplasia. J. Neurooncol. 2009; 92: 193-201.
• 28. de Haas T., Oussoren E., Grajkowska W. i wsp.: OTX1 and OTX2 expression correlates with the clinicopathologic classification of medulloblastomas. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2006; 65: 176-186.
• 29. Di C., Liao S., Adamson D.C. i wsp.: Identification of OTX2 as a medulloblastoma oncogene whose product can be targeted by all-trans retinoic acid. Cancer Res. 2005; 65: 919-924.
• 30. Leung C., Lingbeek M., Shakhova O. i wsp.: Bmi1 is essential for cerebellar development and is overexpressed in human medulloblastomas. Nature 2004; 428: 337-341.
• 31. Sutter R., Shakhova O., Bhagat H. i wsp.: Cerebellar stem cells act as medulloblastoma-initiating cells in a mouse model and a neural stem cell signature characterizes a subset of human medulloblastomas. Oncogene 2010; 29: 1845-1856.
• 32. Bar E.E., Chaudhry A., Farah M.H. i wsp.: Hedgehog signaling promotes medulloblastoma survival via Bc/II. Am. J. Pathol. 2007; 170: 347-355.
• 33. Rudin C.M., Hann C.L., Laterra J. i wsp.: Treatment of medulloblastoma with hedgehog pathway inhibitor GDC-0449. N. Engl. J. Med. 2009; 361: 1173-1178.
• 34. Castellino R.C., Barwick B.G., Schniederjan M. i wsp.: Heterozygosity for Pten promotes tumorigenesis in a mouse model of medulloblastoma. PLoS One 2010; 5: e10849.
• 35. Kim S.K., Kim S.U., Park I.H.: Human neural stem cells target experimental intracranial medulloblastoma and deliver a therapeutic gene leading to tumor regression. Clin. Cancer Res. 2006; 12: 5550-5556.

• Document Type: article