Transportery gaba jako cel terapeutyczny dla nowych leków przeciwbólowych

• Authors: Anna Furgała , Kinga Sałat , Adrian Podkowa
• Languages of publication: PL

Abstracts

PL

Kwas ɣ-aminomasłowy (GABA) jest głównym neuroprzekaźnikiem hamującym w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Bierze on udział w bardzo wielu procesach poznawczych, takich jak zdolność skupienia uwagi i pamięć robocza, natomiast zaburzenia jego przekaźnictwa odpowiadają prawdopodobnie za liczne schorzenia i choroby OUN, jak schizofrenia, bezsenność, padaczka i zaburzenia lękowe. Przekaźnictwo GABA-ergiczne odgrywa również ważną rolę w procesie czucia bólu. W transporcie GABA szczególną rolę odgrywają specyficzne białka (GAT), które poprzez wychwyt zwrotny z przestrzeni synaptycznej zmniejszają jego stężenie w szczelinie synaptycznej. Dokładny mechanizm inhibitorów GAT w modulacji czucia bólu nie został do tej pory poznany. W prezentowanej pracy skupiliśmy się na możliwości wykorzystanie inhibitorów GAT jako potencjalnych leków przeciwbólowych.

EN

ɣ-aminobutyric acid (GABA) is a widely distributed neurotransmitter in the mammalian central nervous system. Cortical GABA regulates a number of cognitive functions including attention, and working memory and is dysregulated in a number of psychiatric conditions like schizophrenia, insomnia, epilepsy and anxiety disorders. GABA-ergic neurotransmission disorders can exacerbate pain sensations. GABA is removed from the synaptic cleft by specific proteins called plasma membrane GABA transporters (GAT). Mechanisms through which the reported antinociceptive activity of GABA re-uptake inhibitors is mediated have not been defined. In the present work we focus on antinociceptive properties of new compounds which have the ability to inhibit the uptake of GABA and their use as potential drugs for the treatment of pain.

Keywords

EN

GAT; Tiagabina; ból; kwas ɣ-aminomasłowy; transportery GABA; wychwyt zwrotny GABA

Discipline

• PHARMACOLOGY: PHARMACOLOGY

• Publisher: Towarzystwo Doktorantów. Uniwersytet Jagielloński
• Journal: Zeszyty Naukowe Towarzystwa Doktorantów Uniwersytetu Jagiellońskiego. Nauki Ścisłe
• Year: 2016
• Issue: 12
• Pages: 141-156

Contributors

author

Anna Furgała

• Uniwersytet Jagielloński

author

Kinga Sałat

• Uniwersytet Jagielloński

author

Adrian Podkowa

• Uniwersytet Jagielloński

References

• Borden L. A., GABA Transporter Heterogenity: Pharmacology and Cellular Localization, “Neurochem. Int.” 1996, No. 29 (4), s. 335–356.
• Calignano A., La Rana G., Giuffrida A., Piomelli D., Control of Pain Initiation by Endogenous Cannabinoids, “Nature” 1998, No. 394, s. 277–281
• Daemen M. A. R. C. et al., Upregulation of the GABA-transporter GAT-1 in the Spinal Cord Contributes to Pain Behaviour in Experimental Neuropathy, “Neurosci. Lett.” 2008, No. 444 (1), s. 112–115.
• No. 444 (1), s. 112–115. 4. Dalby N. O., Inhibition of ɣ-aminobutyric Acid Uptake: Anatomy, Physiology and Effects Against Epileptic Seizures, “Eur. J. Pharmacol.” 2003, No. 479 (1–3), s. 127–137
• Enna S. J., The GABA Receptors, “Adv. Pharmacol.” 2006, Vol. 54.
• Fundytus M. E., Glutamate Receptors and Nociception: Implications for the Drug Treatment of Pain, “CNS Drugs.” 2001, No. 15, s. 29–58.
• Gardina W. J. et al., An Evaluation of the GABA Uptake Blocker Tiagabine in Animal Models of Neuropathic and Nociceptive Pain, “Drug Dev. Res.” 1998, No. 44 (2–3), s. 106– 113.
• Gosselin D. R. et al., Upregulation of the GABA Transporter GAT-1 in the Gracile Nucleus in the Spared Nerve Injury Model of Neuropathic Pain, “Neurosci. Lett.” 2010, No. 480 (2), s. 132–137.
• Hu J. H. et at., Hyperalgesic Effects of γ-aminobutyric Acid Transporter I in Mice, “J. Neurosci. Res.” 2003, No. 73 (4), s. 565–572.
• Ipponi A. et al., Tiagabine Antinociception in Rodents Depends on GABA(B) Receptor Activation: Parallel Antinociception Testing and Medial Thalamus GABA Microdialysis, “Eur. J. Pharmacol.” 1999, No. 368 (2–3), s. 205–211.
• Iversen L., Neurotransmitter Transporters and their Impact on the Development of Psychopharmacology, “Br. J. Pharmacol.” 2006, No. 147 (1), s. 82–88.
• Kania B. F., Juniak M., Endogenne peptydy opioidowe a ból trzewny, „Życie Wet.” 2010, nr 85 (3), s. 223–226.
• Karpowicz-Kulesza D., Ból neuropatyczny i korzeniowy – czyli zespoły bólowe neurogenne, “Post. Psychiatr. Neurol.” 1998, No. 7, s. 61–67.
• Kowalczyk P. et al., 2-Substituted 4-hydroxybutanamides as Potential Inhibitors of ɣ- -Aminobutyric Acid Transporters mGAT1–mGAT4: Synthesis and Biological Evaluation, “Bioorg. Med. Chem.” 2013, No. 21 (17), s. 5145–5167.
• Kowalczyk P. et al., Synthesis, Biological Evaluation and Structure-activity Relationship of new GABA Uptake Inhibitors, Derivatives of 4-aminobutanamides, “Eur. J. Med. Chem.” 2014, No. 83, s. 256–273.
• Kwiatkowski K., Mika J., Rola chemokin w bólu neuropatycznym, „Ból” 2014, nr 15 (1), s. 19–35.
• Lajtha A., Handbook of Neurochemistry and Molecular Biology, “Neural Membranes and Transport” 2007.
• Meller S. T., Dykstra C., Gebhart G. F., Acute Mechanical Hyperalgesia in the Rat Can Be Produced by Coactivation of Spinal Ionotropic AMPA and metabotropic glutamate receptors, activation of phospholipase A2 and generation of Cyclooxygenase Products, “Prog. Brain Res.” 1995, No. 110, s. 177–192.
• Miletic G. et al., Muscimol Prevents Long-lasting Potentiation of Dorsal Horn Field potentials in rats with chronic constriction injury exhibiting decreased levels of the GABA Transporter GAT-1, “Pain” 2003, No. 105 (1–2), s. 347–353.
• Ng C. H. et al., Increased Expression of ɣ-aminobutyric Acid Transporters GAT-1 and GAT-3 in the Spinal Trigeminal Nucleus after Facial Carrageenan Injection, “Pain” 2001, No. 92 (1–2), s. 29–40.
• Olszanecki R., Wołkow P., Jawień J., Farmakologia, red. R. Korbut, Warszawa 2012.
• Podkowa A. et al., Pharmacological Activity of Novel GABA Re-uptake Inhibitors in Mice, “Junio” 2014, No. 26 (1), s, 32–40.
• Sadock B. J., Sadock V. A., Kaplan and Sadock’s Consise Texbook of Clinical Psychiatry, 3rd Edition, Philadelphia 2008
• . Sałat K. et al., Anticonvulsant Active Inhibitor of GABA Transporter Subtype 1, Tiagabine, with Activity in Mouse Models of Anxiety, Pain and Depression, “Pharmacol. Rep.” 2015, No. 67 (3), s. 465–472.
• Sałat K. et al., Synthesis and Pharmacological Properties of New GABA Uptake Inhibitors, “Pharmacol. Rep.” 2012, No. 64 (4), s. 817–833.
• Sałat K., Kulig K., GABA Transporters as Targets for New Drugs, “Future Med. Chem.” 2011, No. 3 (2), s. 211–222.
• Schmitt U. et al., Effects of GABA-transporter (GAT) Inhibitors on Rat Behavior in Openfield and Elevated Plus-maze, “Behav. Pharmacol.” 1999, No. 10 (2).
• Smith C. G. S. et al., GABA Transporter Type 1 (GAT-1) Uptake Inhibition Reduces Stimulated Aspartate and Glutamate Release in the Dorsal Spinal Cord In Vivo Via Different GABAergic Mechanisms, “Neuropharmacol.” 2007, No. 53 (8), s. 975–981.
• Soudijn W., van Wijngaarden I., The GABA Transporter and Its Inhibitors, “Curr. Med. Chem.” 2000, No. 7 (10), s. 1063–1079.
• Suchorzewski M., Wujtewicz M., Opioidy w leczeniu bólu neuropatycznego, „Pol. Med. Paliatywna” 2007, nr 1 (2), s. 49–53.
• . Szczudlik A. et al., Rozpoznanie i leczenie bólu neuropatycznego: przegląd piśmiennictwa i zalecenia Polskiego Towarzystwa Badania Bólu i Towarzystwa Neurologicznego – część druga, „Ból” 2014, nr 15 (3), s. 8–21.
• Wróbel K., Wróbel A., Ból – analiza zagadnienia, przegląd piśmiennictwa, „Eduk. Biol. Śr.” 2015, nr 2, s. 20–26.
• . Xu Y. et al., Hypoalgesia in Mice Lacking GABA Transporter Subtype 1, “Neurosci. Res.” 2008, No. 86 (2), s. 465–470.
• Żylicz Z., Krajnik M., Jak powstaje ból? Neurofizjologia bólu dla początkujących, „Pol. Med. Paliatywna” 2003, nr 2 (1), s. 49–56.

• Document Type: article