Zespół mikrodelecji 22q11.2 jako problem wielodyscyplinarny

• Authors: Marta Skoczyńska , Izabela Lehman

Title variants

EN

22q11.2 microdeletion syndrome as a multidisciplinary problem

• Languages of publication: PL EN

Abstracts

PL

Zespół mikrodelecji 22q11.2, znany również pod nazwą zespołu DiGeorge’a, jest najczęstszą delecją ludzkiego chromosomu. Częstość jego występowania określono na 1:9700 żywych urodzeń, choć jest to wartość prawdopodobnie niedoszacowana. W ponad 90% przypadków jest spowodowany mikrodelecją de novo w zakresie długiego ramienia chromosomu 22., rzadziej utratą fragmentu ramienia krótkiego chromosomu 22. lub mutacją punktową genu TBX1. W efekcie wymienionych zaburzeń genotypu w trakcie życia płodowego dochodzi do powstania anomalii rozwojowej trzeciego i czwartego łuku skrzelowego, która prowadzi do zaburzeń rozwoju grasicy, przytarczyc oraz dużych naczyń serca. Do triady charakterystycznych objawów należą: wada serca, tężyczka hipokalcemiczna (niedoczynność przytarczyc) oraz zaburzenia odporności. Zespół ten wiąże się także z występowaniem dysmorfii twarzy, wad podniebienia, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, nerwowego, zaburzeń psychicznych oraz chorób autoimmunologicznych. Standardowymi testami służącymi do rozpoznania są badania molekularne, takie jak fluorescencyjna hybrydyzacja in situ, hybrydyzacja genomowa do mikromacierzy i odmiana reakcji łańcuchowej polimerazy, amplifikacja sondy zależna od ligacji. Leczenie zespołu DiGeorge’a obejmuje m.in. wyrównywanie hipokalcemii, korekcję chirurgiczną wad serca oraz podniebienia, wyrównywanie niedoborów odporności poprzez podaż immunoglobulin, przeszczep komórek macierzystych szpiku, a w wyjątkowych przypadkach przeszczep grasicy. Postępowanie z pacjentem z zespołem DiGeorge’a wymaga podejścia wielodyscyplinarnego. Wczesne rozpoznanie i wdrożenie leczenia znacząco poprawiają szanse na prawidłowe funkcjonowanie chorych w życiu dorosłym.

EN

22q11.2 microdeletion syndrome, known also under the name of DiGeorge syndrome, is the most frequent deletion in the human chromosome. Its prevalence is estimated at about 1:9,700 newborns, but this is probably an underestimation. In over 90% of cases, the disease is caused by de novo microdeletion in the long arm of chromosome 22, and more rarely by microdeletion of the short arm of this chromosome or by a gene TBX1 point mutation. The consequences of these genotypic disorders are developmental anomalies of the third and fourth pharyngeal arches during the foetal life, which leads to abnormal development of the thymus, parathyroid glands and major cardiac vessels. The characteristic triad of symptoms includes a cardiac defect, hypocalcaemic tetany (hypoparathyroidism) and immunodeficiency. The syndrome may also manifest as facial dysmorphia, palate defects, gastrointestinal abnormalities, urogenital malformations, autoimmune diseases and psychiatric disorders. Standard tests to diagnose this syndrome are molecular studies, such as fluorescence in situ hybridization, array comparative genomic hybridization and a type of polymerase chain reaction: multiplex ligationdependent probe amplification. The therapy of DiGeorge syndrome may include: calcium supplementation, surgical correction of cardiac and palate defects, treatment of immunodeficiency by injections of immunoglobulins, stem cell transplantation or, in rare cases, thymus transplantation. The management of DiGeorge syndrome requires a multidisciplinary approach. Early diagnosis and treatment significantly improve patient’s chances for normal functioning in adult life.

Keywords

EN

mikrodelecja; tężyczka hipokalcemiczna; wada serca; zaburzenia odporności

Discipline

• MEDICINE: MEDICINE

• Publisher: Medical Communications
• Journal: Pediatria i Medycyna Rodzinna
• Year: 2017
• Volume: 13
• Issue: 4
• Pages: 439–449

Contributors

author

Marta Skoczyńska

• Katedra i Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu, Wrocław, Polska

author

Izabela Lehman

• Klinika Neonatologii, Uniwersytecki Szpital Kliniczny we Wrocławiu, Wrocław, Polska

References

• 1. Ryan AK, Goodship JA, Wilson DI et al.: Spectrum of clinical features associated with interstitial chromosome 22q11 deletions: a European collaborative study. J Med Genet 1997; 34: 798–804.
• 2. Böttiger E, Wernstedt W: Beiträge zur Kenntnis der spasmophilen Diathese. IV. Mitteilung. Tödlich verlaufender Fall von Spasmophilie bei einem Brustkinde mit Anomalien der Thymus und der Parathyreoideae. Acta Pædiatrica Scandinavica (Stockholm) 1927; 6: 373–382.
• 3. DiGeorge AM: Congenital absence of the thymus and its immunologic consequences: concurrence with congenital hypoparathyroidism. In: Good RA, Bergsma D (eds.): Immunologic Deficiency Diseases in Man. National Foundation, New York 1968: 116–123.
• 4. Grygieńczo-Raźniewska E, Studniak E, Zajączek S: Rodzicielskie uwarunkowania zespołów delecji 22q11.2. Pediatr Pol 2008; 83: 513–521.
• 5. Oskarsdottir S, Vujic M, Fasth A: Incidence and prevalence of the 22q11 deletion syndrome: a population-based study in Western Sweden. Arch Dis Child 2004; 89: 148–151.
• 6. Liu AP, Chow PC, Lee PP et al.: Under-recognition of 22q11.2 deletion in adult Chinese patients with conotruncal anomalies: implications in transitional care. Eur J Med Genet 2014; 57: 306–311.
• 7. Hillebrand G, Siebert R, Simeoni E et al.: DiGeorge syndrome with discordant phenotype in monozygotic twins. J Med Genet 2000; 37: E23.
• 8. Polski Rejestr Wrodzonych Wad Rozwojowych. Available from: www.rejestrwad.pl.
• 9. Carlson C, Sirotkin H, Pandita R et al.: Molecular definition of 22q11 deletions in 151 velo-cardio-facial syndrome patients. Am J Hum Genet 1997; 61: 620–629.
• 10. Yamagishi H: The 22q11.2 deletion syndrome. Keio J Med 2002; 51: 77–88.
• 11. Paśnik J, Cywińska-Bernas A, Piotrowicz M: [The 22q11.2 deletion syndrome: immunological questions]. Postepy Hig Med Dosw (Online) 2007; 61: 361–368.
• 12. Al-Tamemi S, Mazer B, Mitchell D et al.: Complete DiGeorge anomaly in the absence of neonatal hypocalcemia and velofacial and cardiac defects. Pediatrics 2005; 116: e457–e460.
• 13. Pavlicek A, House R, Gentles AJ et al.: Traffic of genetic information between segmental duplications flanking the typical 22q11.2 deletion in velo-cardio-facial syndrome/DiGeorge syndrome. Genome Res 2005; 15: 1487–1495.
• 14. Yagi H, Furutani Y, Hamada H et al.: Role of TBX1 in human del22q11.2 syndrome. Lancet 2003; 362: 1366–1373.
• 15. Guris DL, Fantes J, Tara D et al.: Mice lacking the homologue of the human 22q11.2 gene CRKL phenocopy neurocristopathies of DiGeorge syndrome. Nat Genet 2001; 27: 293–298.
• 16. Scambler PJ, Carey AH, Wyse RK et al.: Microdeletions within 22q11 associated with sporadic and familial DiGeorge syndrome. Genomics 1991; 10: 201–206.
• 17. Van Esch H, Groenen P, Fryns JP et al.: The phenotypic spectrum of the 10p deletion syndrome versus the classical DiGeorge syndrome. Genet Couns 1999; 10: 59–65.
• 18. Haynes BF, Heinly CS: Early human T cell development: analysis of the human thymus at the time of initial entry of hematopoietic stem cells into the fetal thymic microenvironment. J Exp Med 1995; 181: 1445–1458.
• 19. Poliani PL, Facchetti F, Ravanini M et al.: Early defects in human T-cell development severely affect distribution and maturation of thymic stromal cells: possible implications for the pathophysiology of Omenn syndrome. Blood 2009; 114: 105–108.
• 20. Shah SS, Lai SY, Ruchelli E et al.: Retropharyngeal aberrant thymus. Pediatrics 2001; 108: E94.
• 21. Finocchi A, Di Cesare S, Romiti ML et al.: Humoral immune responses and CD27+ B cells in children with DiGeorge syndrome (22q11.2 deletion syndrome). Pediatr Allergy Immunol 2006; 17: 382–388.
• 22. Kobrynski LJ, Sullivan KE: Velocardiofacial syndrome, DiGeorge syndrome: the chromosome 22q11.2 deletion syndromes. Lancet 2007; 370: 1443–1452.
• 23. Gennery AR, Barge D, O’Sullivan JJ et al.: Antibody deficiency and autoimmunity in 22q11.2 deletion syndrome. Arch Dis Child 2002; 86: 422–425.
• 24. Haire RN, Buell RD, Litman RT et al.: Diversification, not use, of the immunoglobulin VH gene repertoire is restricted in DiGeorge syndrome. J Exp Med 1993; 178: 825–834.
• 25. Grygieńczo-Raźniewska E, Horodnicka-Józwa A, Wierzba J et al.: Współwystępowanie wad wrodzonych serca, rozszczepu podniebienia i innych cech dysmorficznych u dzieci jako przesłanka diagnostyczna poszukiwania zespołów delecji 22q11.2. Pediatr Pol 2007; 82: 300–307.
• 26. Kawalec W, Grenda R, Ziółkowska H (eds.): Pediatria. Vol. I, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2013: 173.
• 27. Fomin AB, Pastorino AC, Kim CA et al.: DiGeorge Syndrome: a not so rare disease. Clinics (Sao Paulo) 2010; 65: 865–869.
• 28. Agergaard P, Olesen C: [22q11 deletion syndrome: considerable phenotype variability]. Ugeskr Laeger 2010; 172: 1047–1048.
• 29. Demily C, Rossi M, Schneider M et al.: [Neurocognitive and psychiatric management of the 22q11.2 deletion syndrome]. Encephale 2015; 41: 266–273.
• 30. Schneider M, Debbané M, Bassett AS et al.; International Consortium on Brain and Behavior in 22q11.2 Deletion Syndrome: Psychiatric disorders from childhood to adulthood in 22q11.2 deletion syndrome: results from the International Consortium on Brain and Behavior in 22q11.2 Deletion Syndrome. Am J Psychiatry 2014; 171: 627–639.
• 31. Silva JM, Silva CP, Melo FF et al.: [Graves disease and IgA deficiency as manifestations of 22q11.2 deletion syndrome]. Arq Bras Endocrinol Metabol 2010; 54: 572–577.
• 32. Hernández-Nieto L, Yamazaki-Nakashimada MA, LiebermanHernández E et al.: Autoimmune thrombocytopenic purpura in partial DiGeorge syndrome: case presentation. J Pediatr Hematol Oncol 2011; 33: 465–466.
• 33. Etzioni A, Pollack S: Autoimmune phenomena in DiGeorge syndrome. Isr J Med Sci 1994; 30: 853.
• 34. Davies EG: Immunodeficiency in DiGeorge syndrome and options for treating cases with complete athymia. Front Immunol 2013; 4: 322.
• 35. Kwan A, Puck JM: History and current status of newborn screening for severe combined immunodeficiency. Semin Perinatol 2015; 39: 194–205.
• 36. Lima K, Abrahamsen TG, Foelling I et al.: Low thymic output in the 22q11.2 deletion syndrome measured by CCR9+CD45RA+ T cell counts and T cell receptor rearrangement excision circles. Clin Exp Immunol 2010; 161: 98–107.
• 37. Froňková E, Klocperk A, Svatoň M et al.: The TREC/KREC assay for the diagnosis and monitoring of patients with DiGeorge syndrome. PLoS One 2014; 9: e114514.
• 38. Kwan A, Church JA, Cowan MJ et al.: Newborn screening for severe combined immunodeficiency and T-cell lymphopenia in California: results of the first 2 years. J Allergy Clin Immunol 2013; 132: 140–150.
• 39. Janda A, Sedlacek P, Hönig M et al.: Multicenter survey on the outcome of transplantation of hematopoietic cells in patients with the complete form of DiGeorge anomaly. Blood 2010; 116: 2229–2236.
• 40. Land MH, Garcia-Lloret MI, Borzy MS et al.: Long-term results of bone marrow transplantation in complete DiGeorge syndrome. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 908–915.
• 41. Müller SM, Kohn T, Schulz AS et al.: Similar pattern of thymicdependent T-cell reconstitution in infants with severe combined immunodeficiency after human leukocyte antigen (HLA)-identical and HLA-nonidentical stem cell transplantation. Blood 2000; 96: 4344–4349.
• 42. Markert ML, Devlin BH, McCarthy EA: Thymus transplantation. Clin Immunol 2010; 135: 236–246.
• 43. Markert ML, Boeck A, Hale LP et al.: Transplantation of thymus tissue in complete DiGeorge syndrome. N Engl J Med 1999; 341: 1180–1189.
• 44. Markert ML, Alexieff MJ, Li J et al.: Postnatal thymus transplantation with immunosuppression as treatment for DiGeorge syndrome. Blood 2004; 104: 2574–2581.
• 45. Chinen J, Shearer WT: Basic and clinical immunology. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 411–418.
• 46. Patel K, Akhter J, Kobrynski L et al.; International DiGeorge Syndrome Immunodeficiency Consortium: Immunoglobulin deficiencies: the B-lymphocyte side of DiGeorge syndrome. J Pediatr 2012; 161: 950–953.
• 47. Junker AK, Driscoll DA: Humoral immunity in DiGeorge syndrome. J Pediatr 1995; 127: 231–237.
• 48. Moylett EH, Wasan AN, Noroski LM et al.: Live viral vaccines in patients with partial DiGeorge syndrome: clinical experience and cellular immunity. Clin Immunol 2004; 112: 106–112.
• 49. Perez EE, Bokszczanin A, McDonald-McGinn D et al.: Safety of live viral vaccines in patients with chromosome 22q11.2 deletion syndrome (DiGeorge syndrome/velocardiofacial syndrome). Pediatrics 2003; 112: e325.

• Document Type: article