CADASIL spowodowany stereotypową mutacją p.Arg207Cys w genie NOTCH3

• Authors: Karol Jastrzębski , Magdalena Obrembska , Łukasz Kępczyński , Katarzyna Turoboś , Agnieszka Sobczyńska-Tomaszewska , Elżbieta Miller , Andrzej Głąbiński

Title variants

EN

CADASIL caused by stereotyped p.Arg207Cys mutation of NOTCH3 gene

• Languages of publication: PL

Abstracts

PL

Najczęstszą genetycznie uwarunkowaną chorobą małych naczyń związaną z udarami i naczyniopochodnym otępieniem jest mózgowa autosomalna dominująca arteriopatia z podkorowymi zawałami i leukoencefalopatią (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, CADASIL). Za CADASIL odpowiedzialne są mutacje genu NOTCH3. Większość patogennych mutacji na poziomie białka skutkuje zastąpieniem cysteiny innym aminokwasem bądź innego aminokwasu cysteiną, dlatego mutacje te nazywa się stereotypowymi. U 55-letniego pacjenta, u którego nagle wystąpiły zaburzenia mowy, zdiagnozowano sporadyczny przypadek CADASIL-u. Podstawą podejrzenia choroby był obraz radiologiczny, a zwłaszcza obraz uzyskany w badaniu rezonansem magnetycznym. Badanie genetyczne potwierdziło diagnozę. Ujawniono jedną z rzadszych mutacji – w jednym allelu genu NOTCH3 p.Arg207Cys, odpowiadającą na poziomie DNA tranzycji cytozyny w tyminę w pozycji 619. W badaniu rezonansem magnetycznym odnotowano klasyczne zmiany radiologiczne i obecność mikrokrwawień w jądrach podkorowych, co nie jest częstą manifestacją choroby. Mimo tak zaawansowanych zmian pacjent kontynuował pracę zawodową. W chwili obecnej nie jest znane skuteczne leczenie.

EN

The most common hereditary cerebral small vessel disease, associated with strokes and vascular dementia, is known as cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL). CADASIL is caused by mutations of the NOTCH3 gene. Since most pathogenic mutations at the protein level result with cysteine being replaced with another amino acid or another amino acid being replaced with cysteine, they are referred to as stereotyped mutations. A 55-year-old male patient, suddenly affected by speech disturbances, was diagnosed with a sporadic case of CADASIL on the basis of radiological imaging, particularly an magnetic resonance imaging scan. The diagnosis was conclusively confirmed by genetic testing, which revealed one of the rarer mutations, located in one allele of the NOTCH3 gene, namely p.Arg207Cys, reflecting at the DNA level a transition changing cytosine to thymine in position 619. In magnetic resonance imaging, classical radiological changes were seen, along with the presence of microhaemorrhages in subcortical nuclei, which is an atypical clinical manifestation of the disease. Despite the advanced cerebral changes, the patient continued to be professionally active. Currently, no effective treatment for the condition is available.

Keywords

EN

CADASIL; NOTCH3; choroba małych naczyń; mózgowa autosomalna dominująca arteriopatia z podkorowymi zawałami i leukoencefalopatią; p.Arg207Cys; udar

Discipline

• MEDICINE: MEDICINE

• Publisher: Medical Communications
• Journal: Aktualności Neurologiczne
• Year: 2018
• Volume: 18
• Issue: 1
• Pages: 47–51

Contributors

author

Karol Jastrzębski

• Klinika Neurologii i Udarów Mózgu Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, Uniwersytecki Szpital Kliniczny im. Wojskowej Akademii Medycznej (USK im. WAM), Łódź, Polska

author

Magdalena Obrembska

• Zakład Medycyny Fizykalnej, Katedra Rehabilitacji Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, Łódź, Polska

author

Łukasz Kępczyński

• Pracownia Biologii Molekularnej, Klinika Chorób Wewnętrznych i Nefrodiabetologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, USK im. WAM, Łódź, Polska

author

Katarzyna Turoboś

• Pracowania Rezonansu Magnetycznego, Zakład Diagnostyki iTerapii Radiologicznej i Izotopowej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, USK im. WAM, Łódź, Polska

author

Agnieszka Sobczyńska-Tomaszewska

• Centrum Medyczne MedGen, Warszawa, Polska

author

Elżbieta Miller

• Zakład Medycyny Fizykalnej, Katedra Rehabilitacji Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, Łódź, Polska

author

Andrzej Głąbiński

• Klinika Neurologii i Udarów Mózgu Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, Uniwersytecki Szpital Kliniczny im. Wojskowej Akademii Medycznej (USK im. WAM), Łódź, Polska

References

• Adib-Samii P, Brice G, Martin RJ et al.: Clinical spectrum of CADASIL and the effect of cardiovascular risk factors on phenotype: study in 200 consecutively recruited individuals. Stroke 2010; 41: 630–634.
• Bersano A, Bedini G, Oskam J et al.: CADASIL: treatment and management options. Curr Treat Options Neurol 2017; 19: 31.
• Bersano A, Markus HS, Quaglini S et al.; Lombardia GENS Group: Clinical pregenetic screening for stroke monogenic diseases: results from Lombardia GENS registry. Stroke 2016; 47: 1702–1709.
• Bianchi S, Zicari E, Carluccio A et al.: CADASIL in central Italy: a retrospective clinical and genetic study in 229 patients. J Neurol 2015; 262: 134–141.
• Blitstein MK, Tung GA: MRI of cerebral microhemorrhages. AJR Am J Roentgenol 2007; 189: 720–725.
• Buczek J, Blażejewska-Hyżorek B, Cudna A et al.: Novel mutation of the NOTCH3 gene in a Polish family with CADASIL. Neurol Neurochir Pol 2016; 50: 262–264.
• Chabriat H, Joutel A, Dichgans M et al.: CADASIL. Lancet Neurol 2009; 8: 643–653.
• Choi JC, Kang SY, Kang JH et al.: Intracerebral hemorrhages in CADASIL. Neurology 2006; 67: 2042–2044.
• Dichgans M, Ludwig H, Müller-Höcker J et al.: Small in-frame deletions and missense mutations in CADASIL: 3D models predict misfolding of Notch3 EGF-like repeat domains. Eur J Hum Genet 2000; 8: 280–285.
• Finsterer J: Neuromuscular implications in CADASIL. Cerebrovasc Dis 2007; 24: 401–404.
• Gray F, Polivka M, Viswanathan A et al.: Apoptosis in cerebral autosomal-dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy. J Neuropathol Exp Neurol 2007; 66: 597–607.
• Haddad N, Ikard C, Hiatt K et al.: Recurrent status epilepticus as the primary neurological manifestation of CADASIL: a case report. Epilepsy Behav Case Rep 2015; 3: 26–29.
• Halim A, Sacco RL: Genetyka udaru mózgu. In: Rowland LP, Pedley TA (eds.): Neurologia Merritta. Urban & Partner, Wrocław 2000 [195–197 (English version), 242–243 (Polish version)].
• Joutel A, Corpechot C, Ducros A et al.: Notch3 mutations in CADASIL, a hereditary adult-onset condition causing stroke and dementia. Nature 1996; 383: 707–710.
• Joutel A, Favrole P, Labauge P et al.: Skin biopsy immunostaining with a Notch3 monoclonal antibody for CADASIL diagnosis. Lancet 2001; 358: 2049–2051.
• Joutel A, Vahedi K, Corpechot C et al.: Strong clustering and stereotyped nature of Notch3 mutations in CADASIL patients. Lancet 1997; 350: 1511–1515.
• Kalaria RN, Viitanen M, Kalimo H et al.; CADASIL Group of Vas-Cog: The pathogenesis of CADASIL: an update. J Neurol Sci 2004; 226: 35–39.
• Kalimo H, Ruchoux MM, Viitanen M et al.: CADASIL: a common form of hereditary arteriopathy causing brain infarcts and dementia. Brain Pathol 2002; 12: 371–384.
• Karlström H, Beatus P, Dannaeus K et al.: A CADASIL-mutated Notch 3 receptor exhibits impaired intracellular trafficking and maturation but normal ligand-induced signaling. Proc Natl Acad Sci U S A 2002; 99: 17119–17124.
• Lågas PA, Juvonen V: Schizophrenia in a patient with cerebral autosomally dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy (CADASIL disease). Nord J Psychiatry 2001; 55: 41–42
• Lesnik Oberstein SA, van den Boom R, van Buchem MA et al.: Cerebral microbleeds in CADASIL. Neurology 2001; 57: 1066–1070.
• Lewandowska E, Leszczyńska A, Wierzba-Bobrowicz T et al.: Ultrastructural picture of blood vessels in muscle and skin biopsy in CADASIL. Folia Neuropathol 2006; 44: 265–273.
• Lewandowska E, Wierzba-Bobrowicz T, Buczek J et al.: CADASIL patient with extracellular calcium deposits. Folia Neuropathol 2013; 51: 302–311.
• Ling Y, De Guio F, Jouvent E et al.: Clinical correlates of longitudinal MRI changes in CADASIL. J Cereb Blood Flow Metab 2018: 271678X18757875.
• Markus HS, Martin RJ, Simpson MA et al.: Diagnostic strategies in CADASIL. Neurology 2002; 59: 1134–1138.
• Mosca L, Marazzi R, Ciccone A et al.: NOTCH3 gene mutations in subjects clinically suspected of CADASIL. J Neurol Sci 2011; 307: 144–148.
• Nannucci S, Rinnoci V, Pracucci G et al.: Location, number and factors associated with cerebral microbleeds in an Italian-British cohort of CADASIL patients. PLoS One 2018; 13: e0190878.
• Narayan SK, Gorman G, Kalaria RN et al.: The minimum prevalence of CADASIL in northeast England. Neurology 2012; 78: 1025–1027.
• Opherk C, Peters N, Herzog J et al.: Long-term prognosis and causes of death in CADASIL: a retrospective study in 411 patients. Brain 2004; 127: 2533–2539.
• Osborn AG, Salzman KL, Barkovich AJ (eds.): Diagnostyka obrazowa. Mózgowie. MediPage, Warszawa 2012: 76–80.
• Peters N, Herzog J, Opherk C et al.: A two-year clinical follow-up study in 80 CADASIL subjects: progression patterns and implications for clinical trials. Stroke 2004; 35: 1603–1608.
• Peters N, Opherk C, Bergmann T et al.: Spectrum of mutations in biopsy-proven CADASIL: implications for diagnostic strategies. Arch Neurol 2005; 62: 1091–1094.
• Rafalowska J, Fidziańska A, Dziewulska D et al.: CADASIL: new cases and new questions. Acta Neuropathol 2003; 106: 569–574.
• Ragno M, Berbellini A, Cacchiò G et al.: Parkinsonism is a late, not rare, feature of CADASIL: a study on Italian patients carrying the R1006C mutation. Stroke 2013; 44: 1147–1149.
• Ruchoux MM, Chabriat H, Bousser MG et al.: Presence of ultrastructural arterial lesions in muscle and skin vessels of patients with CADASIL. Stroke 1994; 25: 2291–2292.
• Rutten JW, Dauwerse HG, Peters DJ et al.: Therapeutic NOTCH3 cysteine correction in CADASIL using exon skipping: in vitro proof of concept. Brain 2016; 139: 1123–1135.
• Rutten JW, Haan J, Terwindt GM et al.: Interpretation of NOTCH3 mutations in the diagnosis of CADASIL. Expert Rev Mol Diagn 2014; 14: 593–603.
• Sicurelli F, Dotti MT, De Stefano N et al.: Peripheral neuropathy in CADASIL. J Neurol 2005; 252: 1206–1209.
• Velizarova R, Mourand I, Serafini A et al.: Focal epilepsy as first symptom in CADASIL. Seizure 2011; 20: 502–504.
• Viswanathan A, Gray F, Bousser MG et al.: Cortical neuronal apoptosis in CADASIL. Stroke 2006; 37: 2690–2695.
• Yousry TA, Seelos K, Mayer M et al.: Characteristic MR lesion pattern and correlation of T1 and T2 lesion volume with neurologic and neuropsychological findings in cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL). AJNR Am J Neuroradiol 1999; 20: 91–100.

• Document Type: article