Rozwój nowych terapii stwardnienia rozsianego

• Authors: Paweł Gierach , Marek Juszczak , Andrzej Głąbiński

Title variants

EN

Development of new therapies for multiple sclerosis

• Languages of publication: EN PL

Abstracts

EN

New insights into the complex immunopathogenesis of multiple sclerosis (MS) have led to a development of the promising new therapeutic strategies for this disease during the last 15 years. In that time a number of the novel potential therapeutics have been identified. In this article the present state of therapy of MS is reviewed and the special attention is given to clinical trials performed on natalizumab, rituximab, alemtuzumab, cladribine, fingolimod, teriflunomide, laquinimod and fumarate. Currently available immunomodulatory therapies have been helpful for many MS patients, but for patients not improving on this treatment, the search for new drugs is necessary. Among monoclonal antibodies (MAbs) only natalizumab is approved so far for treatment of MS, but the other analysed MAbs are also very promising. The AFFIRM and SENTINEL studies showed that natalizumab is effective both in monotherapy and in combination with interferon β- 1a (IFN β- 1a) in patients with relapsing- remitting multiple sclerosis (RRMS). Long- term therapy with rituximab – another MAb – appears safe and effective in some patients with RRMS. In patients with early RRMS, alemtuzumab was more effective than IFN β- 1a. Additionally to MAbs, oral drugs gain the major attention in MS therapy recently. One of them, cladribine, may be a promising agent for refractory patients with secondary progressive MS (SPMS). New studies suggest that fingolimod (FTY720), another potential oral drug for MS, may be more effective than currently available treatments. MS patients receiving the low dose of fingolimod experienced a 52% reduction and patients on the higher dose showed a 38% reduction of the number of relapses. Treatment of RRMS with two different doses of teriflunomide was associated with reduced number of active MRI lesions, the higher dose was associated with reduced progression of disability in RRMS. The oral laquinimod was also effective in suppression of the development of active MRI lesions in RRMS. Similarly oral fumarate (BG00012) given three times daily reduced by 69% the mean number of the new Gd+ lesions and reduced the annualised relapse rate by 32% in RRMS. All this data suggest that in the nearest future several new, more effective drugs will be introduced to therapy of MS.

PL

Stały postęp w poznawaniu patogenezy stwardnienia rozsianego (łac. sclerosis multiplex, SM) doprowadził w ciągu ostatnich 15 lat do rozwoju nowych obiecujących terapii tej choroby. W niniejszej pracy został przedstawiony aktualny stan wiedzy na temat potencjalnych nowych leków badanych w kierunku ich przydatności do leczenia SM. Szczególną uwagę poświęcono badaniom klinicznym prowadzonym z zastosowaniem w terapii SM natalizumabu, rytuksymabu, alemtuzumabu, kladrybiny, fingolimodu, teryflunomidu, lakwinimodu oraz fumaranu. Obecnie dostępne terapie lekami immunomodulującymi są pomocne w leczeniu wielu pacjentów z SM, jednak dla tych chorych, którym nie pomogły, konieczne jest poszukiwanie nowych leków. Spośród przeciwciał monoklonalnych jak dotąd jedynie natalizumab jest lekiem zarejestrowanym do leczenia SM, jednakże pozostałe badane obecnie przeciwciała monoklonalne zapowiadają się również bardzo obiecująco. Badania kliniczne AFFIRM i SENTINEL z natalizumabem potwierdziły jego skuteczność u pacjentów z postacią rzutowo- remisyjną SM (RRMS) zarówno w monoterapii, jak i terapii złożonej z interferonem β- 1a. Długoterminowa terapia rytuksymabem, kolejnym przeciwciałem monoklonalnym, wydaje się skuteczna i bezpieczna u niektórych chorych z RRMS. Wśród pacjentów z wczesnym RRMS alemtuzumab był bardziej skuteczny od interferonu β- 1a. Oprócz przeciwciał monoklonalnych coraz większe znaczenie w leczeniu SM zyskują leki doustne. Jeden z nich – kladrybina – może w przyszłości stanowić alternatywę dla pacjentów z postacią wtórnie postępującą SM opornych na dotychczasowe leczenie. Nowe badania sugerują, że FTY 720, kolejny badany w SM lek doustny, może być bardziej skuteczny niż leki dotychczas dostępne. Wśród chorych z SM otrzymujących niską dawkę leku zaobserwowano redukcję rzutów choroby o 52%, u pacjentów z wyższą dawką o 38%. Dwie różne dawki teryflunomidu redukowały liczbę aktywnych ognisk w MRI, a wyższa dawka spowalniała postęp niesprawności u pacjentów z postacią RRMS. Lakwinimod był skuteczny w hamowaniu rozwoju aktywnych ognisk w MRI u pacjentów z postacią RRMS. Podobnie doustny fumaran (BG00012) przyjmowany 3 razy dziennie redukował liczbę ognisk wzmacniających się po podaniu gadoliny o 69% i roczny czas do wystąpienia rzutu o 32% u pacjentów z RRMS. Wszystkie przedstawione dane wskazują, że w najbliższej przyszłości do terapii SM zostanie wprowadzonych kilka nowych i bardziej skutecznych leków.

Keywords

EN

badania kliniczne; clinical trials; disease relapses; immunomodulatory treatment; leczenie immunomodulujące; leki doustne; monoclonal antibodies; multiple sclerosis; oral treatment; przeciwciała monoklonalne; rzut choroby; stwardnienie rozsiane

Discipline

• MEDICINE: MEDICINE

• Publisher: Medical Communications
• Journal: Aktualności Neurologiczne
• Year: 2009
• Volume: 9
• Issue: 2
• Pages: 132-139

Contributors

author

Paweł Gierach

• Oddział Kliniczny Propedeutyki Neurologicznej z Pododdziałem Udarowym, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, WSS im. M. Kopernika, ul. Pabianicka 62, 93-513 Łódź, tel.: [phone]

author

Marek Juszczak

• Oddział Kliniczny Propedeutyki Neurologicznej z Pododdziałem Udarowym, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, WSS im. M. Kopernika, ul. Pabianicka 62, 93-513 Łódź, tel.: [phone]

author

Andrzej Głąbiński

• Oddział Kliniczny Propedeutyki Neurologicznej z Pododdziałem Udarowym, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, WSS im. M. Kopernika, ul. Pabianicka 62, 93-513 Łódź, tel.: [phone]

References

• 1. Rose J.W, Foley J., Carlson N.: Monoclonal antibody treatments for multiple sclerosis. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2008; 8: 419-426.
• 2. Yednock T.A., Cannon C., Fritz L.C. i wsp.: Prevention of experimental autoimmune encephalomyelitis by antibodies against α4β1 integrin. Nature 1992; 356: 63 -66.
• 3. Kivisäkk P., Healy B.C., Viglietta V i wsp.: Natalizumab treatment is associated with peripheral sequestration of proin-flammatory T cells. Neurology 2009; 72: 1922-1930.
• 4. Bayless K.J., Meininger G.A., Scholtz J.M., Davis G.E.: Osteopontin is a ligand for the α4β1 integrin. J. Cell Sci. 1998; 111: 1165-1174.
• 5. Davis L.S., Oppenheimer-Marks N., Bednarczyk J.L. i wsp.: Fibronectin promotes proliferation of naive and memory T cells by signaling through both the VLA 4 and VLA 5 integ rin molecules. J. Immunol. 1990; 145: 785-793.
• 6. Stüve O., Marra C.M., Jerome K.R. i wsp.: Immune surveillance in multiple sclerosis patients treated with natalizumab. Ann. Neurol. 2006; 59: 743-747.
• 7. Hutchinson M., Kappos L., Calabresi P.A. i wsp.; AFFIRM and SENTINEL Investigators: The efficacy of natalizumab in patients with relapsing multiple sclerosis: subgroup analyses of AFFIRM and SENTINEL. J. Neurol. 2009; 256: 405-415.
• 8. Polman C.H., O’Connor PW, Havrdova E. i wsp.; AFFIRM Investigators: A randomized, placebo - controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 899-910.
• 9. Rudick R.A., Stuart WH., Calabresi P.A. i wsp.; SENTINEL Investigators: Natalizumab plus interferon beta 1a for relaps ing multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 911 923.
• 10. Stüve O., Cravens P.D., Frohman E.M. i wsp.: Immunologic, clinical, and radiologic status 14 months after cessation of natalizumab therapy. Neurology 2009; 72: 396-401.
• 11. Yousry T.A., Major E.O., Ryschkewitsch C. i wsp.: Evaluation of patients treated with natalizumab for progressive multifocal leukoencephalopathy. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 924 933.
• 12. Baker D.E.: Natalizumab: overview of its pharmacology and safety. Rev. Gastroenterol. Disord. 2007; 7: 38-46.
• 13. Hutchinson M.: Natalizumab: a new treatment for relapsing remitting multiple sclerosis. Ther. Clin. Risk Manag. 2007; 3: 259 268.
• 14. Hawker K.: B-cell-targeted treatment for multiple sclerosis: mechanism of action and clinical data. Curr. Opin. Neurol. 2008; 21 supl. 1: S19 S25.
• 15. Gürcan H.M., Keskin D.B., Stern J.N. i wsp.: A review of the current use of rituximab in autoimmune diseases. Int. Immunopharmacol. 2009; 9: 10 25.
• 16. Bar-Or A., Calabresi P.A., Arnold D. i wsp.: Rituximab in relapsing- remitting multiple sclerosis: a 72 - week, open-label, phase I trial. Ann. Neurol. 2008; 63: 395 400.
• 17. Hauser S.L., Waubant E., Arnold D.L. i wsp.; HERMES Trial Group: B cell depletion with rituximab in relapsing- remitting multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 676 688.
• 18. Stüve O., Leussink VI., Frohlich R. i wsp.: Long- term B lymphocyte depletion with rituximab in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Arch. Neurol. 2009; 66: 259-261.
• 19. Jacob A., Weinshenker B.G., Violich I. i wsp.: Treatment of neuromyelitis optica with rituximab: retrospective analysis of 25 patients. Arch. Neurol. 2008; 65: 1443 1448.
• 20. Carson K.R., Evens A.M., Richey EA i wsp.: Progressive multifocal leukoencephalopathy after rituximab therapy in HIV-negative patients: a report of 57 cases from the Research on Adverse Drug Events and Reports project. Blood 2009; 113: 4834 4840.
• 21. CAMMS223 Trial Investigators; Coles A.J., Compston D.A., Selmaj K.W i wsp.: Alemtuzumab vs. interferon beta- 1a in early multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 2008; 359: 1786-1801.
• 22. Coles A.J., Wing M., Smith S. i wsp.: Pulsed monoclonal antibody treatment and autoimmune thyroid disease in multiple sclerosis. Lancet 1999; 354: 1691-1695.
• 23. Coles A., Deans J., Compston A.: Campath 1H treatment of multiple sclerosis: lessons from the bedside for the bench. Clin. Neurol. Neurosurg. 2004; 106: 270 274.
• 24. Hirst C.L., Pace A., Pickersgill T.P. i wsp.: Campath 1- H treatment in patients with aggressive relapsing remitting multiple sclerosis. J. Neurol. 2008; 255: 231 238.
• 25. Filippi M., Rovaris M., Iannucci G. i wsp.: Whole brain volume changes in patients with progressive MS treated with cladribine. Neurology 2000; 55: 1714 1718.
• 26. Sipe J.C., Romine J.S., Koziol J.A. i wsp.: Cladribine in treatment of chronic progressive multiple sclerosis. Lancet 1994; 344: 9 13.
• 27. Rice G.P., Filippi M., Comi G.: Cladribine and progressive MS: clinical and MRI outcomes of a multicenter controlled trial. Cladribine MRI Study Group. Neurology 2000; 54: 1145-1155.
• 28. Paugh S.W, Payne S.G., Barbour S.E. i wsp.: The immunosuppressant FTY720 is phosphorylated by sphingosine kinase type 2. FEBS Lett. 2003; 554: 189-193.
• 29. Kappos L., Antel J., Comi G. i wsp.; FTY720 D2201 Study Group: Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 2006; 355: 1124-1140.
• 30. Gräler M.H., Goetzl E.J.: The immunosuppressant FTY720 down regulates sphingosine 1 phosphate G protein coupled receptors. FASEB J. 2004; 18: 551-553.
• 31. Chun J., Weiner J.A., Fukushima N. i wsp.: Neurobiology of receptor- mediated lysophospholipid signaling. From the first lysophospholipid receptor to roles in nervous system function and development. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2000; 905: 110-117.
• 32. Brinkmann V, Cyster J.G., Hla T.: FTY720: sphingosine 1 phosphate receptor 1 in the control of lymphocyte egress and endothelial barrier function. Am. J. Transplant. 2004; 4: 1019-1025.
• 33. Lee J.F., Zeng Q., Ozaki H. i wsp.: Dual roles of tight junction associated protein, Zonula Occludens 1, in sphingosine 1 phosphate mediated endothelial chemotaxis and barrier integrity. J. Biol. Chem. 2006; 281: 29190-29200.
• 34. Herrmann M.L., Schleyerbach R., Kirschbaum B.J.: Leflunomide: an immunomodulatory drug for the treatment of rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases. Immunop harmacology 2000; 47: 273 289.
• 35. Korn T., Toyka K., Hartung H.P., Jung S.: Suppression of experimental autoimmune neuritis by leflunomide. Brain 2001; 124: 1791-1802.
• 36. Korn T., Magnus T., Toyka K., Jung S.: Modulation of effector cell functions in experimental autoimmune encephalo myelitis by leflunomide - mechanisms independent of pyrimidine depletion. J. Leukoc. Biol. 2004; 76: 950 960.
• 37. Cherwinski H.M., McCarley D., Schatzman R. i wsp.: The immunosuppressant leflunomide inhibits lymphocyte progression through cell cycle by a novel mechanism. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995; 272: 460-468.
• 38. Manna S.K., Aggarwal B.B.: Immunosuppressive leflunomide metabolite (A77 1726) blocks TNF dependent nuclear factor-kB activation and gene expression. J. Immunol. 1999; 162: 2095-2102.
• 39. O’Connor P.W, Li D., Freedman M.S. i wsp.; Teriflunomide Multiple Sclerosis Trial Group; University of British Columbia MS/MRI Research Group: A phase II study of the safe -ty and efficacy of teriflunomide in multiple sclerosis with relapses. Neurology 2006; 66: 894 900.
• 40. Comi G., Pulizzi A., Rovaris M. i wsp.; LAQ/5062 Study Group: Effect of laquinimod on MRI monitored disease activity in patients with relapsing remitting multiple sclerosis: a multicentre, randomised, double blind, placebo con trolled phase IIb study. Lancet 2008; 371: 2085 2092.
• 41. Polman C., Barkhof F., Sandberg- Wollheim M. i wsp.; Laquinimod in Relapsing MS Study Group: Treatment with laquinimod reduces development of active MRI lesions in relapsing MS. Neurology 2005; 64: 987-991.
• 42. Brunmark C., Runstrom A., Ohlsson L. i wsp.: The new orally active immunoregulator laquinimod (ABR-215062) effectively inhibits development and relapses of experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Neuroimmunol. 2002; 130: 163-172.
• 43. Yang J.S., Xu L.Y., Xiao B.G. i wsp.: Laquinimod (ABR-215062) suppresses the development of experimental autoimmune encephalomyelitis, modulates the Th1/Th2 balance and induces the Th3 cytokine TGF- β in Lewis rats. J. Neuroimmunol. 2004; 156: 3 -9.
• 44. Kappos L., Gold R., Miller D.H. i wsp.; BG-12 Phase IIb Study Investigators: Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing remitting multiple sclerosis: a mul ticentre, randomised, double blind, placebo controlled phase IIb study. Lancet 2008; 372: 1463-1472.
• 45. ECTRIMS 2006. Abstracts of the 22nd Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis. September 27-30, 2006, Madrid, Spain. Mult. Scler. 2006; 12 supl. 1: S1-S228.

• Document Type: article