Znaczenie prognostyczne ekspresji HER-2/neu u chorych na wczesne postacie inwazyjnego raka szyjki macicy

• Authors: Grzegorz Panek , Marcin Ligaj

Title variants

EN

Prognostic significance of HER-2/neu expression in patients at early clinical stages of invasive cervical cancer

• Languages of publication: EN PL

Abstracts

EN

HER-2/neu overexpression is considered an important prognostic factor, which may predict an aggressive clinical course of several tumours, including cervical cancer. Material and method: HER-2/neu expression was assessed by immunohistochemical technique in 298 patients with stage IB and IIA cervical cancer, of either planoepithelial or adenomatous type. HER-2/neu expression was compared in groups of patients selected based on generally accepted prognostic factors, e.g. clinical stage, histological type, presence of metastases to regional lymph nodes, invasion of vascular space and degree of radiation-induced destruction of tumor. Using the Cox model, a multivariate analysis of effect of selected prognostic factors was performed, both in relation to overall survival and to symptom-free survival. Results: Positive reaction to HER-2/neu was obtained in 135 cases (45.3%); the reaction was pronounced (3+) in 23 cases (7.8%) and moderate (2+) in 41 cases (13.7%). No positive reaction was obtained in 163 cases (54.7%). Analysis of survival yielded the following results: probability of 5-year overall survival for the entire patient population was 90.9% and that of 10 years – 85.2%. Overall survival curve for the entire study population is presented. Recurrence-free 5- and 10-year survival rates were 83.3% and 82.3%, respectively. Symptom-free 5- and 10-year survival rates were significantly influenced by: lymph node involvement and their number, invasion of vascular space, histological type and HER-2/neu expression. Cox analysis demonstrated a significant correlation between risk of recurrence or death and the following factors: lymph node metastases and their number, invasion of vascular space, histological type of tumour and HER-2/neu expression. The risk of recurrence or death with a single nodal metastasis and several nodal metastases is 2.4- and 5.1-fold greater than when no nodal metastases are present. The fact of vascular space involvement results in a 3-fold increase of risk of recurrence or death. In the case of planoepithelial cancer, the risk of recurrence or death is 0.4-fold that for adenomatous cancer. Finding of a strong HER-2/neu expression (2+, 3+) increases 2.7-fold the risk of therapeutic failure. Conclusions: No statistically significant differences were found in the HER-2/neu expression in groups of patients defined based on clinical-pathological parameters (i.e. clinical stage, histological type, regional lymph node metastases, radiation-induced cervix sterilization). The following prognostic factors had a significant impact on symptom-free survival: histological type, presence and numbers of lymph node metastases, invasion of vascular space, as well as TP53, BCL2 and HER-2/neu expression. Among all factors analysed, most significant prognostic impact, both in terms of overall survival and symptom-free survival, was associated with involvement of pelvic lymph nodes.

PL

Nadekspresja HER-2/neu uważana jest za istotny czynnik prognostyczny mogący wskazywać na agresywny przebieg kliniczny wielu nowotworów, w tym RSM. Materiał i metody: Posługując się metodą immunohistoche-miczną, przeprowadzono ocenę ekspresji HER-2/neu u 298 chorych leczonych z powodu RSM w stopniach IB i IIA zarówno w grupie chorych na raka płaskonabłonkowego, jak i gruczołowego. Dokonano porównania ekspresji HER-2/neu w grupach chorych wyróżnionych na podstawie uznanych czynników prognostycznych, takich jak stopień klinicznego zaawansowania, typ histologiczny, obecność przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych, zajęcie przestrzeni naczyniowej i stopień uszkodzenia popromiennego nowotworu. Posługując się modelem Coksa, przeprowadzono wielowariantową analizę wpływu ocenianych czynników prognostycznych zarówno na przeżycia całkowite, jak i bezobjawowe. Wyniki: Pozytywną reakcję na HER-2/neu stwierdzono w 135 przypadkach (45,3%): w 23 przypadkach była to reakcja o dużym nasileniu - 3+ (7,8%), a w 41 przypadkach o nasileniu średniego stopnia - 2+ (13,7%). W 163 przypadkach (54,7%) nie stwierdzono pozytywnej reakcji. Wyniki analizy przeżyć są następujące: prawdopodobieństwo całkowitego przeżycia 5 lat dla całej grupy chorych wyniosło 90,9%, a 10 lat - 85,2%. Przedstawiono krzywą przeżycia całkowitego analizowanej grupy chorych. Prawdopodobieństwo przeżycia bez nawrotu choroby 5 i 10 lat wyniosło odpowiednio 83,3% i 82,3%. Istotny wpływ na 5- i 10-letnie przeżycia bezobjawowe miały: przerzuty do węzłów chłonnych i ich liczba, zajęcie przestrzeni naczyniowej, typ histologiczny i ekspresja HER-2/neu. W wyniku przeprowadzonej analizy Coksa wykazano istotny wpływ prognostyczny na ryzyko nawrotu lub zgonu takich czynników, jak: przerzuty do węzłów chłonnych i ilość zajętych węzłów, zajęcie przestrzeni naczyniowej, typ histologiczny i ekspresja HER-2/neu. Ryzyko nawrotu lub zgonu dla jednego zajętego węzła oraz dla większej liczby zajętych węzłów chłonnych jest 2,4 oraz 5,1 razy wyższe od odpowiedniego ryzyka dla węzłów niezajętych. Fakt zajęcia przestrzeni naczyniowej zwiększa niemal 3-krotnie ryzyko nawrotu lub zgonu. Dla raka płaskonabłon-kowego ryzyko nawrotu lub zgonu stanowi 0,4 ryzyka niepowodzenia dla raka gruczołowego. Stwierdzenie silnej ekspresji HER-2/neu (2+, 3+) zwiększa 2,7 razy ryzyko niepowodzenia leczenia. Wnioski: Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w ekspresji HER-2/neu w grupach chorych wyróżnionych na podstawie parametrów kliniczno-patologicznych (tj.: stopnia klinicznego zaawansowania, typu histologicznego, przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych i popromiennej sterylizacji szyjki macicy). Istotny wpływ statystyczny na przeżycia bezobjawowe miały następujące czynniki prognostyczne: typ histologiczny, przerzuty do węzłów chłonnych i ich liczba, inwazja przestrzeni naczyniowej oraz ekspresja TP53, BCL2 i HER-2/neu. Spośród wszystkich analizowanych czynników największy wpływ prognostyczny zarówno na przeżycia całkowite, jak i bezobjawowe miała obecność przerzutów do węzłów chłonnych miednicy.

Keywords

EN

HER-2/neu expression; cervical cancer; czynniki prognostyczne; ekspresja HER-2/neu; immunohistochemia; immunohistochemistry; prawdopodobieństwo przeżycia i zgonu; prognostic factors; rak szyjki macicy; survival rate and mortality rate

Discipline

• MEDICINE: MEDICINE

• Publisher: Medical Communications
• Journal: Ginekologia Onkologiczna
• Year: 2007
• Volume: 5
• Issue: 4
• Pages: 218-235

Contributors

author

Grzegorz Panek

• Klinika Nowotworów Narządów Płciowych Kobiecych, Centrum Onkologii - Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie, ul. Roentgena 5, 02-781 Warszawa. Kierownik: prof. dr hab. n. med. Mariusz Bidziński

author

Marcin Ligaj

• Zakład Patologii, Centrum Onkologii - Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie. Kierownik: prof. dr hab. n. med. Włodzimierz Olszewski

References

• 1. Wojciechowska U., Didkowska J., Tarkowski W., Zatoń-ski W.: Nowotwory złośliwe w Polsce w 2004 roku. Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Warszawa 2006: 51-53.
• 2. Tovey S.M., Witton C.J., Bartlett J.M. i wsp.: Outcome and human epidermal growth factor receptor (HER) 1-4 status in invasive breast carcinomas with proliferation indices evaluated by bromodeoxyuridine labelling. Breast Cancer Res. 2004; 6: R246-R251.
• 3. Potti A., Willardson J., Forseen C. i wsp.: Predictive role of HER-2/neu overexpression and clinical features at initial presentation in patients with extensive stage small cell lung carcinoma. Lung Cancer 2002; 36: 257-261.
• 4. Kaplan E.L., Meier P.: Nonparametric estimation from incomplete observations. J. Am. Stat. Assoc. 1958; 53: 457-481.
• 5. Cox D.R.: Regression models and life-tables. J.R. Stat. Soc. B 1972; 34: 187-220.
• 6. International Journal of Gynecology and Obstetrics. 95 (1); 2006.
• 7. Stendahl U., Eklund G., Willen R.: Prognosis of invasive squamous cell carcinoma of the uterine cervix: a comparative study of the predictive values of clinical staging IB-III and a histopathologic malignancy grading system. Int. J. Gynecol. Pathol. 1983; 2: 42-54.
• 8. Stock R.J., Zaino R., Bundy B.N. i wsp.: Evaluation and comparison of histopathologic grading systems of epithelial carcinoma of the uterine cervix: Gynecologic Oncology Group studies. Int. J. Gynecol. Pathol. 1994; 13: 99-108.
• 9. Classon M., Harlow E.: The retinoblastoma tumour suppressor in development and cancer. Nat. Rev. Cancer 2002; 2: 910-917.
• 10. Sherr C.J., McCormick F.: The RB and p53 pathways in cancer. Cancer Cell 2002; 2: 103-112.
• 11. Nurnberg W, Artuc M., Nawrath M. i wsp.: Human c-myb is expressed in cervical carcinomas and transactivates the HPV-16 promoter. Cancer Res. 1995; 55: 4432-4437.
• 12. Weiss L.: Metastasis of cancer: a conceptual history from antiquity to the 1990s. Cancer Metastasis Rev. 2000; 19: I-XI, 193-383.
• 13. Chambers A.F., Groom A.C., MacDonald I.C.: Dissemination and growth of cancer cells in metastatic sites. Nat. Rev. Cancer 2002; 2: 563-572.
• 14. Gugger M., Burckhardt E., Kappeler A. i wsp.: Quantitative expansion of structural genomic alterations in the spectrum of neuroendocrine lung carcinomas. J. Pathol. 2002: 196: 408-415.
• 15. Lee C.M., Lee R.J., Hammond E. i wsp.: Expression of HER2neu (c-erbB-2) and epidermal growth factor receptor in cervical cancer: prognostic correlation with clinical characteristics, and comparison of manual and automated imaging analysis. Gynecol. Oncol. 2004; 93: 209-214.
• 16. Lee C.M., Shrieve D.C., Zempolich K.A. i wsp.: Correlation between human epidermal growth factor receptor family (EGFR, HER2, HER3, HER4), phosphorylated Akt (P-Akt), and clinical outcomes after radiation therapy in carcinoma of the cervix. Gynecol. Oncol. 2005; 99: 415-421.
• 17. Mitra A.B., Murty VV, Pratap M. i wsp.: ERBB2 (HER2/ neu) oncogene is frequently amplified in squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Cancer Res. 1994; 54: 637-639.
• 18. Tangjitgamol S., Ramirez P.T., Sun C.C. i wsp.: Expression of HER-2/neu, epidermal growth factor receptor, vascular endothelial growth factor, cyclooxygenase-2, estrogen receptor, and progesterone receptor in small cell and large cell neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix: a clinicopathologic and prognostic study. Int. J. Gynecol. Cancer 2005; 15: 646-656.
• 19. Kihana T, Tsuda H., Teshima S. i wsp.: Prognostic significance of the overexpression of c-erbB-2 protein in adenocarcinoma of the uterine cervix. Cancer 1994; 73:148-153.
• 20. Niibe Y., Nakano T., Ohno T. i wsp.: Prognostic significance of c-erbB-2/HER2 expression in advanced uterine cervical carcinoma with para-aortic lymph node metastasis treated with radiation therapy. Int. J. Gynecol. Cancer 2003;
• 21. Mandai M., Konishi I., Koshiyama M. i wsp.: Altered expression of nm23-H1 and c-erbB-2 proteins have prognostic significance in adenocarcinoma but not in squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Cancer 1995; 75: 2523-2529.
• 22. Hale R.J., Buckley C.H., Fox H., Williams J.: Prognostic value of c-erbB-2 expression in uterine cervical carcinoma. J. Clin. Pathol. 1992; 45: 594-596.
• 23. Oka K., Nakano T, Arai T: c-erbB-2 oncoprotein expression is associated with poor prognosis in squamous cell carcinoma of the cervix. Cancer 1994; 73: 664-671.
• 24. Morris M., Eifel P.J., Lu J. i wsp.: Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and paraaortic radiation for high-risk cervical cancer. N. Engl. J. Med. 1999; 340: 1137-1143.
• 25. Klopp A.H., Eifel P.J.: Gene expression profiling in cervical cancer: state of the art and future directions. Cancer J. 2006; 12: 170-174.
• 26. Brenton J.D., Carey L.A., Ahmed A.A., Caldas C.: Molecular classification and molecular forecasting of breast cancer: ready for clinical application? J. Clin. Oncol. 2005; 23: 7350-7360.
• 27. Wong Y.F., SahotaD.S., Cheung T.H. i wsp.: Gene expression pattern associated with radiotherapy sensitivity in cervical cancer. Cancer J. 2006; 12: 189-193.
• 28. Wong Y.F., Selvanayagam Z.E., Wei N. i wsp.: Expression genomics of cervical cancer: molecular classification and prediction of radiotherapy response by DNA microarray. Clin. Cancer Res. 2003; 9: 5486-5492.
• 29. Kitahara O., Katagiri T, Tsunoda T. i wsp.: Classification of sensitivity or resistance of cervical cancers to ionizing radiation according to expression profiles of 62 genes selected by cDNA microarray analysis. Neoplasia 2002; 4: 295-303.
• 30. Harima Y., Togashi A., Horikoshi K. i wsp.: Prediction of outcome of advanced cervical cancer to thermoradiotherapy according to expression profiles of 35 genes selected by cDNA microarray analysis. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2004; 60: 237-248. "

• Document Type: article