Impairment in pain perception in adult rats treated with N-(-2-chloroethyl)-N-ethyl-2-bromobenzylamine (DSP-4) as neonates

• Authors: Beata Adamus-Sitkiewicz , Eva Kőrössy , Kamila Bojanek , Marta Adwent , Przemysław Nowak , Michał Bałasz , Małgorzata Kniaś , Ryszard Szkilnik

Title variants

PL

Zaburzenia percepcji bólu u dorosłych szczurów z lezją ośrodkowego układu noradrenergicznego wykonaną we wczesnym okresie życia pozapłodowego

• Languages of publication: EN

Abstracts

EN

BACKGROUND This study was designed to investigate the antinociceptive eff ect of morphine, paracetamol and nefopam in rats lesioned with DSP-4 as neonates. MATERIAL AND METHODS Intact male rats were contrasted with rats in which noradrenergic nerve terminals were largely destroyed shortly after birth with the neurotoxin DSP-4 [(N-(-2-chloroethyl)-N-ethyl-2-bromobenzylamine; 50 mg/kg sc x2], on the 1st and 3rd days of postnatal life. When rats attained 10 weeks of age, painful reactions were assessed by means of tail immersion test and paw pressure test. Also monoamine levels in some part of the brain were estimated using HPLC/ED method. RESULTS AND CONCLUSION In the tail immersion test we showed that there are no diff erences between antinociceptive eff ect evoked by morphine (5.0 mg/kg sc) and paracetamol (100 mg/kg ip) between control and DSP-4 rats. Nefopam (20 mg/kg ip) elicited only slight analgesia in control rats (~ 17 %), this eff ect was no longer observed in the DSP-4 treated group. In the paw pressure test we demonstrated that morphine and paracetamol produced lower analgesia in DSP-4 rats in comparison to control. Nefopam evoked slight analgesia in both tested groups. In biochemical study we showed that in DSP-4 treated rats there was a marked decrease in NA level in the prefrontal cortex (to 10.4 %, p<0.01), thalamus with hypothalamus (to 54.4 %, p<0.05) and spinal cord (to 12.3 %, p<0.01) in comparison to the control group. Conversely, in the cerebellum and brain stem of DSP-4 lesioned rats there was a signifi cant increase in the NA content versus control (respectively to 171.2 % and 123.5 % of NA in controls, p<0.05). In the striatum we did not observe any changes in NA level between examined groups. Also the levels of 5-HT and its metabolite 5-HIAA were not altered by DSP-4 treatment in all tested structures with the exception of the spinal cord (approx. 40% decrease) and the level of DOPAC (also 40% reduction). In conclusion, the obtained results showed that neonatal DSP-4 treatment alters the antinociceptive eff ects of examined drugs (each of them with diff erent mechanism of action). These data lead to the proposal that perhaps there is a need to adjust the doses of analgetics applied to patients with noradrenergic system dysfunction (e.g. depression and/or anxiety disorders).

PL

W niniejszym eksperymencie oceniono wpływ lezji ośrodkowego układu noradrenergicznego wykonanej u noworodków szczurzych na przeciwbólowe efekty morfi ny, paracetamolu i nefopamu u dorosłych szczurów. MATERIAŁ I METODY 1-go i 3-go dnia życia noworodkom szczurzym podano neurotoksynę DSP-4 (50 mg/kg sc). Zwierzęta kontrolne otrzymały 0.9% roztwór NaCl (1.0 ml/kg sc). Po osiągnięciu wieku 10-ciu tygodni wykonano test imersji ogona oraz test wycofania łapy. Ponadto posługując się metodą HPLC/ED oznaczono zawartość amin biogennych i ich metabolitów w wybranych częściach mózgu badanych zwierząt. WYNIKI I WNIOSKI Nie stwierdzono różnicy w przeciwbólowym działaniu morfi ny (5.0 mg/kg sc) i paracetamolu (100 mg/kg ip) w teście imersji ogona pomiędzy grupą kontrolną i DSP-4, natomiast nefopam 20 mg/kg ip wywoływał słabszą analgezję u zwierząt DSP-4 w porównaniu do kontroli. Działanie przeciwbólowe morfi ny i paracetamolu w teście wycofania łapy było silniej wyrażone u szczurów kontrolnych w porównaniu do grupy DSP-4. Nie stwierdzono natomiast różnic w przeciwbólowych efektach nefopamu pomiędzy grupą kontrolną a DSP-4. DSP-4 stosowany 1 i 3-go dnia życia pozapłodowego spowodował istotny spadek zawartości NA w korze przedczołowej (do 10.4 %, p<0.005), wzgórzu z podwzgórzem (do 54.4 %, p<0.005) oraz w rdzeniu kręgowym (12.3 %, p<0.005) w porównaniu do kontroli. W móżdżku oraz w pniu mózgu u szczurów DSP- 4 obserwowano istotny wzrost zawartości NA (odpowiednio do 171.2 % i 123.5 % wartości NA u szczurów kontrolnych, p<0.005; p<0.05). W prążkowiu nie stwierdzono zmian zawartości NA. Podanie DSP-4 nie miało istotnego wpływu na zawartość 5-HT i jej metabolitu 5-HIAA oraz DA i jej metabolitów DOPAC oraz HVA we wszystkich badanych strukturach mózgu poza rdzeniem kręgowym. Na podstawie przeprowadzonych badań wyciągnięto wnioski, iż zniszczenie ośrodkowego układu noradrenergicznego zmienia przeciwbólowe efekty badanych analgetyków. Powyższe może pośrednio wskazywać na konieczność odpowiedniego dostosowania dawek tych leków u pacjentów z dysfunkcją ośrodkowego układu noradrenergicznego (np. u chorych z depresją lub zaburzeniami lękowymi).

Keywords

EN

DSP-4 lesion; DSP-4 lezja; analgesia; analgezja; morfi na; morphine; nefopam; paracetamol; rats; szczury

Discipline

• MEDICINE: MEDICINE

• Publisher: Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
• Journal: Annales Academiae Medicae Silesiensis
• Year: 2009
• Volume: 63
• Issue: 3
• Pages: 67-74

Contributors

author

Beata Adamus-Sitkiewicz

• Department of Pharmacology, Medical University of Silesia, 41-808 Zabrze, Poland

author

Eva Kőrössy

• Department of Pharmacology, Medical University of Silesia, 41-808 Zabrze, Poland

author

Kamila Bojanek

• Department of Pharmacology, Medical University of Silesia, 41-808 Zabrze, Poland

author

Marta Adwent

• Department of Pharmacology, Medical University of Silesia, 41-808 Zabrze, Poland

author

Przemysław Nowak

• Katedra i Zakład Farmakologii SUM, 41-808 Zabrze, ul. H. Jordana 38, tel./faks [phone]

author

Michał Bałasz

• Department of Pharmacology, Medical University of Silesia, 41-808 Zabrze, Poland

author

Małgorzata Kniaś

• Department of Pharmacology, Medical University of Silesia, 41-808 Zabrze, Poland

author

Ryszard Szkilnik

• Department of Pharmacology, Medical University of Silesia, 41-808 Zabrze, Poland

References

• 1. McNally G.P., Akil H. Role of corticotropin- releasing hormone in the amygdala and bed nucleus of the stria terminalis in the behavioral, pain modulatory, and endocrine consequences of opiate withdrawal. Neuroscience 2002; 112: 605-617.
• 2. Nayebi A.R., Charkhpour M. Role of 5- HT(1A) and 5-HT(2) receptors of dorsal and median raphe nucleus in tolerance to morphine analgesia in rats. Pharmacol. Biochem. Behav. 2006; 83: 203-207.
• 3. Van Bockstaele E.J., Qian Y., Sterling R.C., Page M.E. Low dose naltrexone administration in morphine dependent rats attenuates withdrawal-induced norepinephrine effl ux in forebrain. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 2008; 32: 1048-1056.
• 4. Cenci M.A., Kalén P., Mandel R.J., Björklund A. Regional diff erences in the regulation of dopamine and noradrenaline release in medial frontal cortex, nucleus accumbens and caudate-putamen: a microdialysis study in the rat. Brain Res. 1992; 581: 217-228.
• 5. Delaney A.J., Crane J.W., Sah P. Noradrenaline modulates transmission at a central synapse by a presynaptic mechanism. Neuron 2007; 56: 880-892.
• 6. Goettl V.M., Huang Y., Hackshaw K.V., Stephens R.L. Reduced basal release of serotonin from the ventrobasal thalamus of the rat in a model of neuropathic pain. Pain 2002; 99: 359-366.
• 7. Jones S.L., Gebhart G.F. Characterization of coeruleospinal inhibition of the nociceptive tail-fl ick refl ex in the rat: mediation by spinal alpha 2-adrenoceptors. Brain Res. 1986; 364: 315-330.
• 8. Sawynok J., Reid A. Eff ect of 6-hydroxydopamine- induced lesions to ascending and descending noradrenergic pathways on morphine analgesia. Brain Res. 1987; 419: 156-165.
• 9. Stamford J.A. Descending control of pain. Br. J. Anaesth. 1995; 75: 217-227.
• 10. Brus R., Nowak P., Labus Ł., Bortel A., Dąbrowska J., Kostrzewa R.M. Neonatal lesion of noradrenergic neurons in rat brain: interaction with the dopaminergic system. Pol. J. Pharmacol. 2004; 56: 232.
• 11. Dabrowska J., Nowak P., Brus R. Desensitization of 5-HT(1A) autoreceptors induced by neonatal DSP-4 treatment. Eur. Neuropsychopharmacol. 2007;17:129-137.
• 12. Bortel A., Nowak P., Brus R. Neonatal DSP- 4 treatment modifi es GABA-ergic neurotransmission in the prefrontal cortex of adult rats. Neurotox. Res. 2008; 13: 247-252.
• 13. Bortel A., Słomian L., Nitka D., Swierszcz M., Jaksz M., Adamus-Sitkiewicz B., Nowak P., Jośko J., Kostrzewa R.M., Brus R. Neonatal N-(-2-chloroethyl)-N-ethyl- 2-bromobenzylamine (DSP-4) treatment modifi es the vulnerability to phenobarbital- and ethanol-evoked sedative-hypnotic eff ects in adult rats. Pharmacol. Rep. 2008; 60: 331-338.
• 14. Janssen P.A., Niemegeers C.J.E., Dony J.G.H. The inhibitory eff ect of fentanyl and other morphine-like analgesics on the warm water induced tail withdrawal refl ex in rats. Arzneimittelforschung 1963; 13: 502-507.
• 15. Randall L.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on infl amed tissue. Arch Int Pharmacodyn 1958; 61: 409–419.
• 16. Magnusson O., Nilsson L.B., Westerlund A. Simultaneous determination of dopamine, DOPAC and homovanillic acid. Direct injection of supernatants from brain tissue homogenates in a liquid chromatography-- electrochemical detection system. J. Chromatogr. 1980; 221: 237-247.
• 17. Nowak P., Labus L., Kostrzewa R.M., Brus R. DSP-4 prevents dopamine receptor priming by quinpirole. Pharmacol. Biochem. Behav. 2006; 84: 3-7.
• 18. Jann M.W., Slade J.H. Antidepressant agents for the treatment of chronic pain and depression. Pharmacotherapy 2007; 27: 1571-1587.
• 19. Giovannoni M.P., Ghelardini C., Vergelli C., Dal Piaz V. Alpha(2)-Agonists as analgesic agents. Med. Res. Rev. 2009; 29: 339-368.
• 20. Zhong F.X, Ji X.Q., Tsou K. Intrathecal DSP4 selectively depletes spinal noradrenaline and attenuates morphine analgesia. Eur. J. Pharmacol. 1985; 116: 327-330.
• 21. Nakazawa T., Yamanishi Y., Kaneko T.A. Comparative study of monoaminergic involvement in the antinociceptive action of E-2078, morphine and U-50,488E. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991; 257: 748-753.
• 22. Kuraishi Y., Harada Y., Aratani S., Satoh M., Takagi H. Separate involvement of the spinal noradrenergic and serotonergic systems in morphine analgesia: the diff erences in mechanical and thermal algesic tests. Brain Res. 1983; 273 :245-252.
• 23. Fiebich B.L., Candelario-Jalil E., Mantovani M., Heinzmann M., Akundi R.S., Hüll M., Knörle R., Schnierle P., Finkenzeller G., Aicher B. Modulation of catecholamine release from rat striatal slices by the fi xed combination of aspirin, paracetamol and caff eine. Pharmacol. Res. 2006; 53: 391-396.
• 24. Courade J.P., Caussade F., Martin K., Besse D., Delchambre C., Hanoun N., Hamon M., Eschalier A., Cloarec A. Eff ects of acetaminophen on monoaminergic systems in the rat central nervous system. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2001; 364: 534-537.
• 25. Esposito E., Romandini S., Merlo-Pich E., Mennini T., Samanin R. Evidence of the involvement of dopamine in the analgesic eff ect of nefopam. Eur. J. Pharmacol. 1986; 128: 157-164.
• 26. Girard P., Coppé M.C., Verniers D., Pansart Y., Gillardin J.M. Role of catecholamines and serotonin receptor subtypes in nefopam-induced antinociception. Pharmacol. Res. 2006; 54: 195-202.
• 27. Guindon J., Walczak J.S., Beaulieu P. Recent advances in the pharmacological management of pain. Drugs 2007; 67: 2121-2133.

• Document Type: article