Molekularne podłoże stwardnienia guzowatego – część I

• Authors: Karol Jastrzębski , Jarosław Zagórski , Wiesław Chudzik , Andrzej Klimek

Title variants

EN

Molecular background of tuberous sclerosis complex – part I

• Languages of publication: EN PL

Abstracts

EN

Tuberous sclerosis complex (TSC) is a progressive, dominantly inherited disorder affecting multiple organs mainly: skin, central nervous system, kidneys, lungs, heart and eyes. The prevalance of tuberous sclerosis among general population is estimated to be one in 10,000-30,000. The diagnostic criteria for TS are based on the premise that there are probably no truly one pathognomonic clinical sign but two or more major features are required for formal diagnosis. This disease is associated with mutation in two tumour suppressor genes: TSC1 and TSC2. The main function of protein encoded by TSC1 and TSC2 genes is suppressing signal in the mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway. TSC1 is located on chromosome 9q34, the gene contains 23 exons and encodes hamartin. TSC2 is located on chromosome 16p13, the gene contains 41 exons and encodes tuberin. The proteins interact directly with one another and pathological mutations affecting either gene result in TS phenotype. TSC2 protein is the only known GTPase activating protein (GAP) for RAS homolog enriched in brain (RHEB), so that in the absence of functional TSC1/TSC2 complex, RHEB-GTP levels rise. RHEB-GTP levels have a major role in regulating the state of activation of the mTOR complex. Activated mTOR complex has two primary downstream targets: the ribosomal S6 kinases (S6K1 and S6K2) and the eukaryotic initiation factor E4 – binding protein 1 (E4-BP1). The rapamycin is the one of known inhibitors of mTOR and potential drug for TSC.

PL

Stwardnienie guzowate jest postępującą, dziedziczoną autosomalnie dominująco chorobą dotyczącą w głównej mierze: skóry, ośrodkowego układu nerwowego, nerek, płuc, serca. Chorobowość stwardnienia guzowatego w ogólnej populacji jest szacowana na 1:10 000-30 000. Kryteria diagnostyczne oparte są na przeświadczeniu, że nie istnieje jeden patognomoniczny objaw choroby, a formalna diagnoza może zostać postawiona w momencie stwierdzenia dwóch tzw. dużych kryteriów diagnostycznych. Choroba jest związana z mutacjami w dwóch antyonkogenach: TSC1 i TSC2, których produkty białkowe tworzące kompleks hamują aktywność szlaku sygnałowego mTOR. Gen TSC1 znajduje się na chromosomie 9q34, zawiera 23 eksony i koduje hamartynę. Gen TSC2 znajduje się na chromosomie 16p13, zawiera 41 eksonów i koduje tuberynę. Białka te ściśle współdziałają na poziomie molekularnym, a mutacje zaburzające te relacje powodują stwardnienie guzowate. TSC2 jest jedynym znanym białkiem wyzwalającym aktywność GTPazową (GAP) homologu białka RAS, obficie występującego w mózgu (RHEB), dlatego w przypadku nieobecności funkcjonującego kompleksu TSC1/TSC2 dochodzi do wzrostu poziomu białka rHeB połączonego z GTP (RHEB-GTP). Poziom białka RHEB-GTP w największym stopniu reguluje aktywność kompleksu mTOR. Zaktywowany kompleks mTOR reguluje w kolejnym etapie: rybosomalne kinazy S6 (S6K1 i S6K2) oraz białko wiążące eukariotyczny czynnik inicjujący E4 (E4-BP1). Rapamycyna jest jednym ze znanych inhibitorów szlaku sygnałowego mTOR i tym samym potencjalnym lekiem.

Keywords

EN

diagnostic criteria; epidemiologia; epidemiology; genes TSC1/2; geny TSC1/2; kryteria diagnostyczne; mTOR; rapamycin; rapamycyna; stwardnienie guzowate; tuberous sclerosis

Discipline

• MEDICINE: MEDICINE

• Publisher: Medical Communications
• Journal: Aktualności Neurologiczne
• Year: 2007
• Volume: 7
• Issue: 2
• Pages: 78-84

Contributors

author

Karol Jastrzębski

• Klinika Neurologii i Epileptologii II Katedry Chorób Układu Nerwowego Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, ul. Żeromskiego 113, 90-549 Łódź, e-mail: [e-mail]

author

Jarosław Zagórski

• Klinika Neurologii i Epileptologii II Katedry Chorób Układu Nerwowego Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, ul. Żeromskiego 113, 90-549 Łódź, e-mail: [e-mail]

author

Wiesław Chudzik

• Klinika Neurologii i Epileptologii II Katedry Chorób Układu Nerwowego Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, ul. Żeromskiego 113, 90-549 Łódź, e-mail: [e-mail]

author

Andrzej Klimek

• Klinika Neurologii i Epileptologii II Katedry Chorób Układu Nerwowego Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, ul. Żeromskiego 113, 90-549 Łódź, e-mail: [e-mail]

References

• 1. Gold A.P: Stwardnienie guzowate. W: RowlandL.P. (red.): Neurologia Merritta. Urban & Partner, Wrocław 2004: 596-601.
• 2. Jóźwiak S., Schwartz R.A., Janniger C.K. i wsp.: Skin lesions in children with tuberous sclerosis complex: their prevalence, natural course, and diagnostic significance. Int. J. Dermatol. 1998; 37:911-917.
• 3. Biernat W.: Zespoły rodzinnego rozwoju nowotworów OUN. W: Liberski P.P., Papierz W. (red.): Neuropatologia Mossakowskiego. Czelej, Lublin 2005: 831-842.
• 4. Roach E.S., Gomez M.R., Northrup H.: Tuberous sclerosis complex consensus conference: revised clinical diagnostic criteria. J. Child Neurol. 1998; 13: 624-628.
• 5. Jóźwiak S., Michałowicz R.: Skąpoobjawowe występowanie stwardnienia guzowatego w dwóch rodowodach. Neurol. Neurochir. Pol. 1996; 30: 917-923.
• 6. Osborne J.P., Jones A.C., Burley M.W. i wsp.: Non-penetrance in tuberous sclerosis. Lancet 2000; 335: 1698.
• 7. Humphrey A., Higgins J.N., Yates J.R., Bolton P.F.: Monozygotic twins with tuberous sclerosis discordant for the severity of developmental deficits. Neurology 2004; 62: 795-798.
• 8. Morse R.P.: Tuberous sclerosis. Arch. Neurol. 1998; 55: 1257-1258.
• 9. Vogt H.: Zur Diagnostik der Tuberosen Sklerose. Erforsch. Behandl. Jugend. Schwachsinns 1908; 2: 1-16.
• 10. Thiele E.A.: Managing epilepsy in tuberous sclerosis complex. J. Child Neurol. 2004; 19: 680-686.
• 11. Ohtsuka Y., Ohmori I., Oka E.: Long-term follow-up of childhood epilepsy associated with tuberous sclerosis. Epilepsia 1998; 39: 1158-1163.
• 12. de Vries P., Humphrey A., McCartney D. i wsp.: Consensus clinical guidelines for the assessment of cognitive and behavioral problems in tuberous sclerosis. Eur. Child Adolesc. Psychiatry 2005; 14: 183-190.
• 13. Prather P., de Vries P.J.: Behavioral and cognitive aspects of tuberous sclerosis complex. J. Child Neurol. 2004; 19: 666-674.
• 14. Wiznitzer M.: Autism and tuberous sclerosis. J. Child Neurol. 2004; 19: 675-679.
• 15. Walsh C.A.: Genetic malformations of the human cerebral cortex. Neuron 1999; 23: 19-29.
• 16. Ess K.C., Kamp C.A., Tu B.P., Gutmann D.H.: Developmental origin of subependymal giant cell astrocytoma in tuberous sclerosis complex. Neurology 2005; 64:1446-1449.
• 17. DiMario FJ. Jr: Brain abnormalities in tuberous sclerosis complex. J. Child Neurol. 2004; 19: 650-657.
• 18. Małkiewicz B., Dembowski J., Wróbel M. i wsp.: Angiomyolipoma nerek w zespole Bourneville’a-Pringle’a. Urol. Pol. 2005; 58: 1.
• 19. Rakowski S.K., Winterkorn E.B., Paul E. i wsp.: Renal manifestations of tuberous sclerosis complex: incidence, prognosis and predictive factors. Kidney Int. 2006; 70: 1777-1782.
• 20. Casper K.A., Donnelly L.F., Chen B., Bissler J.J.: Tuberous sclerosis complex: renal imaging findings. Radiology 2002; 225: 451-456.
• 21. Carsillo T., Astrinidis A., Henske E.P.: Mutations in the tuberous sclerosis complex gene TSC2 are a cause of sporadic pulmonary lymphangioleiomyomatosis. Proc. Natl Acad. Sci. USA 2000; 97: 6085-6090.
• 22. Sato T, Seyama K., Kumasaka T. i wsp.: A patient with TSC1 germline mutation whose clinical phenotype was limited to lymphangioleiomyomatosis. J. Intern. Med. 2004; 256: 166-173.
• 23. Maruyama H., Ohbayashi C., Hino O. i wsp.: Pathogenesis of multifocal micronodular pneumocyte hyperplasia and lymphangioleiomyomatosis in tuberous sclerosis and association with tuberous sclerosis genes TSC1 and TSC2. Pathol. Int. 2001; 51: 585-594.
• 24. Fujitaka K., Isobe T., Oguri T. i wsp.: A case of micronodular pneumocyte hyperplasia diagnosed through lung biopsy using thoracoscopy. Respiration 2002; 69: 277-279.
• 25. Khan M.S., Iram S., O’Brien T.S., Dasgupta P.: Renal ‘perivascular epitheloid cell-omas’. BJU Int. 2006; 89: 1146-1147.
• 26. Letters to the Editor. Mod. Pathol. 2002; 15: 87-90.
• 27. Jóźwiak S., Kotulska K., Kasprzyk-Obara J. i wsp.: Clinical and genotype studies of cardiac tumors in 154 patients with tuberous sclerosis complex. Pediatrics 2006; 118: 1146-1151.
• 28. Quek S.C., Yip W, Quek S.T. i wsp.: Cardiac manifestations in tuberous sclerosis: a 10-year review. J. Paediatr. Child Health 1998; 34: 283-287.
• 29. DiMario F.J. Jr, Diana D., Leopold H., Chameides L.: Evolution of cardiac rhabdomyoma in tuberous sclerosis complex. Clin. Pediatr. 1996; 35: 615-619.
• 30. Rowley S.A., O’Callaghan F.J., Osborne J.P.: Ophthalmic manifestations of tuberous sclerosis: a population based study. Br. J. Ophthalmol. 2001; 85: 420-423.
• 31. Mennel S., Meyer C., Eggarter F.I., Peter S.: Autofluorescence and angiographic findings of retinal astrocytic hamartomas in tuberous sclerosis. Ophthalmologica 2005; 219: 350-356.
• 32. Ahlsen G., Gillberg I.C., Lindblom R., Gillberg C.: Tuberous sclerosis in Western Sweden. A population study of cases with early childhood onset. Arch. Neurol. 1994; 51: 76-81.
• 33. Hunt A., Lindenbaum R.H.: Tuberous sclerosis: a new estimate of prevalence within the Oxford region. J. Med. Genet. 1984;21:272-277.
• 34. Sampson J.R., Scahill S.J., Stephenson J.B. i wsp.: Genetic aspects of tuberous sclerosis in the west of Scotland J. Med. Genet. 1989; 26: 28-31.
• 35. Devlin L.A., Shepherd C.H., Crawford H., Morrison P.J.: Tuberous sclerosis complex: clinical features, diagnosis and prevalence within Northern Ireland. Dev. Med. Child Neurol. 2006; 48: 495-499.
• 36. Ohno K., Takeshita K., Arima M.: Frequency of tuberous sclerosis in Sanin district (Japan) and birth weight of patients with tuberous sclerosis. Brain Dev. 1981; 3: 57-64.
• 37. O’Callaghan F.J.K.: Tuberous sclerosis. BMJ 1999; 318: 1019-1020.
• 38. O’Callaghan F.J., Shiell A.W., Osborne J.P., Martyn C.N.: Prevalence of tuberous sclerosis estimated by capture-recapture analysis. Lancet 1998; 351: 1490.
• 39. Roach E.S., Sparagana S.P.: Diagnosis of tuberous sclerosis complex. J. Child Neurol. 2004; 19: 643-649.
• 40. Hyman M.H., Whittemore V.H.: National Institutes of Health consensus conference: tuberous sclerosis complex. Arch. Neurol. 2000; 57: 662-665.
• 41. Yates J.R.: Tuberous sclerosis. Eur. J. Hum. Genet. 2006: 14: 1065-1073.
• 42. Au K.S., Williams A.T., Gambello M.J., Northrup H.: Molecular genetic basis of tuberous sclerosis complex: from bench to bedside. J. Child Neurol. 2004; 19: 699-709.
• 43. Nellist M., Ward C.J., Roelfsema J.H. i wsp.: Identification and characterization of the tuberous sclerosis gene on chromosome 16. Cell 1993; 75: 1305-1315.
• 44. van Slegtenhorst M., de Hoogt R., Hermans C. i wsp.: Identification of the tuberous sclerosis gene TSC1 on chromosome 9q34. Science 1997; 277: 805-808.
• 45. Sherr C.J.: Principles of tumor suppression. Cell 2004; 116:235-246.
• 46. Niida Y., Stemmer-Rachamimov A.O., Logrip M. i wsp.: Survey of somatic mutations in tuberous sclerosis complex (TSC) hamartomas suggests different genetic mechanism for pathogenesis of TSC lesions. Am. J. Hum. Genet. 2001; 69: 493-503.
• 47. Crino P.B.: Molecular pathogenesis of tuber formation in tuberous sclerosis complex. J. Child Neurol. 2004; 19: 716-725.
• 48. van Slegtenhorst M., Nellist M., Nagelkerken B. i wsp.: Interaction between hamartin and tuberin, the TSC1 and TSC2 gene products. Hum. Mol. Genet. 1998; 7:1053-1057.
• 49. Hodges A.K., Li S., Maynard J. i wsp.: Pathological mutations in TSC1 and TSC2 disrupt the interaction between hamartin and tuberin. Hum. Mol. Genet. 2001; 10: 2899-2905.
• 50. Sancak O., Nellist M., Goedbloed M. i wsp.: Mutational analysis of the TSC1 and TSC2 genes in a diagnostic setting: genotype-phenotype correlations and comparison of diagnostic DNA techniques in tuberous sclerosis complex. Eur. J. Hum. Genet. 2005; 13: 731-741.
• 51. Verhoef S., Bakker L., Tempelaars A.M.P i wsp.: High rate of mosaicism in tuberous sclerosis complex. Am. J. Hum. Genet. 1999; 64: 1632-1637.
• 52. Yates J.R., van Bakel I., Sepp T. i wsp.: Female germline mosaicism in tuberous sclerosis confirmed by molecular genetic analysis. Hum. Mol. Genet. 1997; 6: 2265-2269.
• 53. Dabora S.L., Jóźwiak S., Franz D.N. i wsp.: Mutational analysis in cohort of 224 tuberous sclerosis patients indicates increased severity of TSC2, compared with TSC1, disease in multiple organs. Am. J. Hum. Genet. 2001; 68: 64-80.
• 54. Maheshwar M.M., Cheadle J.P., Jones A.C. i wsp.: The GAP-related domain of tuberin, the product of the TSC2 gene, is a target for missense mutations in tuberous sclerosis. Hum. Mol. Genet. 1997; 6: 1991-1996.
• 55. Kwiatkowski D.J., Manning B.D.: Tuberous sclerosis: a GAP at the crossroads of multiple signaling pathways. Hum. Mol. Genet. 2005; 14: R251-R258.

• Document Type: article