PL EN


Preferences help
enabled [disable] Abstract
Number of results
Journal
2019 | 75 | 11 | 605-616
Article title

Proces składania RNA jako cel oddziaływania terapeutycznego

Content
Title variants
EN
Therapeutic targeting of alternative splicing
Languages of publication
PL
Abstracts
PL
Powstająca w wyniku transkrypcji genu cząsteczka pre-mRNA zawiera odcinki kodujące (eksony) poprzedzielane odcinkami niekodującymi (intronami). Pierwotny transkrypt wymaga obróbki, która polega między innymi na wycinaniu intronów i łączeniu eksonów. Proces ten nazywany jest składaniem RNA. W przypadku niemal wszystkich transkryptów, składanie pre-mRNA przebiega w komórkach alternatywnymi drogami, na przykład prowadząc do wykluczenia jednego z eksonów z ostatecznego transkryptu, lub włączenia jednego z intronów. Proces składania RNA przeprowadzany jest przez skomplikowaną maszynerię złożoną z małych cząsteczek RNA i białek, i podlega precyzyjnej regulacji. Wiele chorób związanych jest z nieprawidłowościami alternatywnego składania RNA, a modulacja tego procesu może być wykorzystana terapeutycznie, między innymi w leczeniu rdzeniowego zaniku mięśni (SMA, ang. spinal muscular atrophy) czy dystrofii mięśniowej Duchenne’a (DMD). Celem artykułu jest przedstawienie wiedzy na temat farmakologicznych możliwości wpływania na proces składania RNA. Nacisk położono na scharakteryzowanie tych terapeutyków, które zostały już zarejestrowane do użytku klinicznego, lub które są w trakcie zaawansowanych badań klinicznych. Zaprezentowano budowę chemiczną i mechanizm działania oligonukleotydowych przełączników składania RNA. Nusinersen stymuluje włączanie eksonu 7 w trakcie składania SMN2 i jest wykorzystywany w leczeniu SMA. Eteplirsen, który stymuluje pomijanie eksonu 51 w trakcie składania zmutowanych wariantów DMD, został warunkowo dopuszczony do leczenia DMD w USA. Opisano także drobnocząsteczkowe modulatory alternatywnego składnia RNA, np. branaplam. Dynamiczny rozwój tego obszaru badań stwarza szansę na wprowadzone w najbliższej przyszłości do lecznictwa kolejnych leków, których mechanizm działania oparty będzie na modulacji alternatywnego składania RNA.
EN
Gene transcription leads to the generation of pre-mRNA molecules which contain both coding sequences (exons) and intervening non-coding sequences (introns). The primary transcript needs further processing which involves the excision of introns and ligation of exons. This process is called RNA splicing. Nearly all primary transcripts undergo alternative forms of splicing, which may lead to exon skipping or intron inclusion in the final mRNA. Thus, the translation of alternatively spliced RNA molecules results in the formation of slightly different proteins, which may, in some cases, exert antagonistic activity. Splicing is a multistage process which is conducted by a complex machinery comprising small nuclear RNA molecules and many proteins called splicing factors. The process undergoes precise regulation by means of cis acting internal RNA sequences and trans acting protein factors which may either enhance or silence the splicing of an exon. Many diseases are associated with aberrations of alternative splicing and its modulation may be used therapeutically, e.g. for the treatment of spinal muscular atrophy (SMA) or Duchenne muscular dystrophy (DMD). This article presents current knowledge of the ways of pharmacological modulation of alternative splicing. The focus is on the use of those therapeutics which have been already approved for clinical application or have entered clinical trials. The chemistry and mechanism of action of specific splice switching oligonucleotides is presented. Nusinersen promotes exon inclusion during splicing of SMN2 and is used for SMA treatment. On the other hand, eteplirsen is an oligonucleotide promoting exon skipping during splicing of mutated DMD and has been conditionally approved for DMD treatment. Moreover, small molecule modulators of alternative splicing (e.g. branaplam) are also described. The dynamic developments in this field should result in the approval of new drugs acting by the modulation of alternative splicing in the nearest future.
Journal
Year
Volume
75
Issue
11
Pages
605-616
Physical description
Dates
published
2019-12-29
Contributors
References
Document Type
Publication order reference
Identifiers
YADDA identifier
bwmeta1.element.doi-10_32383_farmpol_115754
JavaScript is turned off in your web browser. Turn it on to take full advantage of this site, then refresh the page.