Nitroksyl (hno/no-) - enigmatyczna cząsteczka o unikatowych właściwościach i potencjale farmakologicznym

• Authors: Justyna Gościmska , Aleksandra Augustyniak , Alina Błaszczyk

Title variants

EN

Nitroxyl (HNO/NO-) - an enigmatic molecule with unique properties and pharmacological potential.

• Languages of publication: PL EN

Abstracts

PL

Tlenki azotu biorą udział w wielu fizjologicznych procesach i są cząsteczkami o potencjalnym znaczeniu farmakologicznym. Odkrycie, że tlenek azotu jest czynnikiem rozkurczowym pochodzenia śródbłonkowego (EDRF) spowodowało wzrost liczby badań dotyczących tego związku. Przez wiele lat nitroksyl (HNO/NO-), produkt jednoelektronowej redukcji NO∙, nie był przedmiotem zainteresowania naukowców, czego przyczyną był brak dowodów potwierdzających endogenną produkcję HNO in vivo - nie opracowano dotychczas prostej metody umożliwiającej bezpośrednią jego detekcję. Nitroksyl jest cząsteczką niestabilną, co sprawia, że w badaniach biologicznych muszą być stosowane donory tego związku. Najbardziej powszechnie stosowanym donorem jest sól Angeli`ego (Na2N2O3), która generuje HNO w warunkach fizjologicznych. Wykazano, że nitroksyl preferencyjnie reaguje z białkami zawierającymi grupy hemowe, a także z tiolami, dzięki czemu wpływa na aktywność wielu ważnych enzymów zawierających w miejscach aktywnych grupy -SH. Wykazano, że nitroksyl, podobnie jak tlenek azotu, posiada dodatnie właściwości inotropowe (podnosi siłę skurczu mięśnia serca), jak również luzytropowe (umożliwia relaksację mięśnia sercowego), które przyczyniają się do zwiększenia pojemności minutowej serca. HNO okazał się również związkiem potencjalnie antykancyrogennym. Wpływa na proces glikolizy (hamuje aktywność dehydrogenazy aldehydu 3-fosfoglicerynowego, GAPDH), który jest głównym źródłem energii dla komórek raka. Ponadto, nitroksyl hamuje angiogenezę i indukuje apoptozę w komórkach nowotworowych. Unikatowe właściwości nitroksylu spowodowały w ostatnich latach znaczny wzrost zainteresowania tą cząsteczką. W niniejszej pracy omówiono chemiczne i biologiczne właściwości nitroksylu, a także jego potencjał farmakologiczny.

EN

Nitrogen oxides are involved in many physiological processes and have the potential to be useful pharmacological agents. The discovery that nitric oxide (NO∙) is endothelial derived relaxing factor (EDRF) has lead to an increase of research in this field. For many years, nitroxyl (HNO/NO-) which is one-electron reduction product of NO∙, has been overlooked, probably because no mechanism of endogenous in vivo HNO production has been clearly established - mainly due to a lack of a direct detection method of the compound. It is inherently unstable molecule so the studies on its biological properties must be done with the use of donor compounds. The most common donor currently used is Angeli's salt (Na2N2O3), which releases HNO at physiological pH. It was shown that nitroxyl can react preferentially with ferric heme proteins and also with thiols and thus could influence the activity of many important enzymes with -SH groups in the active site. Similar to nitric oxide, nitroxyl has been shown to cause vasoleraxation and moreover, it has positive inotropic (force of muscle contraction) as well as lusitropic (relaxation of cardiac muscle) properties which both contribute to increased cardiac output. In addition to these effects HNO has been shown promising anticancer compound. It influences glycolysis process (nitroxyl inhibits activity of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase, GAPDH) which is a major energy source for cancer cells. Furthermore, HNO inhibits angiogenesis and induces cancer cell apoptosis. Because of unique properties of nitroxyl there has been a significant increase in interest in this molecule in the past few years. Herein, some of the chemical and biological activities and the pharmacological potential of HNO are described.

• Journal: Kosmos
• Year: 2012
• Volume: 61
• Issue: 3
• Pages: 505-516

Dates

published

2012

Contributors

author

Justyna Gościmska

• Katedra Genetyki Ogólnej, Biologii Molekularnej i Biotechnologii Roślin, Uniwersytet Łódzki, Banacha 12/16, 90-237 Łódź, Polska

author

Aleksandra Augustyniak

• Katedra Genetyki Ogólnej, Biologii Molekularnej i Biotechnologii Roślin, Uniwersytet Łódzki, Banacha 12/16, 90-237 Łódź, Polska

author

Alina Błaszczyk

• Katedra Genetyki Ogólnej, Biologii Molekularnej i Biotechnologii Roślin, Uniwersytet Łódzki, Banacha 12/16, 90-237 Łódź, Polska

References

• Bai P., Bakondi E., Szabó É., Gergely P., Szabó C., Virág L., 2001. Partial protection by poly(ADP-ribose)polymerase inhibition from nitroxyl-induced cytotoxicity in thymocyte. Free Radic. Biol. Med. 31, 1616-1623.
• Cheong E., Tumbev V., Abramson J., Salama G., Stoyanovsky D. A., 2005. Nitroxyl triggers Ca2+ release from skeletal and cardiac sarcoplasmic reticulum by oxidizing ryanodine receptors, Cell Calcium 37, 87-96.
• DeMaster E., Redfern B., Nagasawa H. T., 1998. Mechanisms of inhibition of aldehyde dehydrogenase by nitroxyl, the active metabolite of the alcohol deterrent agent cyanamide. Biochem. Pharmacol. 55, 2007-2015.
• Flores-Santana W., Switzer C., Ridnour L. A., Basudhar D., Mancardi D., Donzelli S., Thomas D. D., Miranda K. M., Fukuto J. M., Wink D. A., 2009. Comparing the chemical biology of NO and HNO. Arch. Pharm. Res. 32, 1139-1153.
• Fukuto J. M., Bianco C. L., Chavez T. A., 2009. Nitroxyl (HNO) signaling. Free Radic. Biol. Med. 47, 1318-1324.
• Fukuto J. M., Dutton A. S., Houk K. N., 2005a. The chemistry and biology of nitroxyl (HNO): The chemically unique species with novel and important biological activity. Chembiochemistry 6, 612-619.
• Fukuto J. M., Switzer C. H., Miranda K. M., Wink D. A., 2005b. Nitroxyl (HNO): Chemistry, biochemistry and pharmacology, Annu. Rev. Farmacol. Toxicol. 45, 335-355.
• Fukuto J. M., Jackson M. I., Kaludercic N., Paolocci N., 2008. Examining nitroxyl in biological systems. Methods Enzymol. 440, 411-431.
• Irvine J. C., Ritchie R. H., Favaloro J. L., Andrews K. L., Widdop R. E., Kemp-Harper B. K., 2008. Nitroxyl (HNO): the Cinderella of the nitric oxide story. Trends Pharmacol. Sci. 29, 601-608.
• Krzyżanowski M., Gos T., Hauser R., 1999. Znaczenie tlenku azotu dla medycyny nie tylko sądowej. Arch. Med. Sąd. Krym. XLIX, 23-30.
• Lopez B. E., Rodriquez C. E., Pribadi M., Cook N. M., Shinyashiki M., Fukuto J. M., 2005. Inhibition of yeast glycolysis by nitroxyl (HNO): a mechanism of HNO toxicity and implication to HNO biology. Arch. Biochem. Biophys. 442, 140-148.
• Lopez B. E., Wink D. A., Fukuto J. M., 2007. The inhibition of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase by nitroxyl (HNO) . Arch. Biochem. Biophys. 465, 430-436.
• Miranda K. M., 2004. The chemistry of nitroxyl (HNO) and implications in biology. Coord. Chem. Rev. 249, 433-455.
• Miranda K. M., Nagasawa H. T., Toscano J. P., 2005. Donors of HNO. Curr. Top. Med. Chem. 5, 649-664.
• Miranda K. M., Paolocci N., Katori T., Thomas D. D., Ford E., Batrberger M. D., Espey M. G., Kass D. A., Feelisch M., Fukuto J. M., Wink D. A., 2003. A biochemical rationale for the discrete behaviour of nitroxyl and nitric oxide in the cardiovascular system. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 9196-9201.
• Norris A. J., Sartippour M. R., Lu M., Park T., Rao J. Y., Jackson M. I., Fukuto J. M., Brooks M. N., 2008. Nitroxyl inhibits breast tumor growth and angiogenesis. Int. J. Cancer 122, 1905-1910.
• Paolocci N., Jackson M. I., Lopez B. E., Miranda K., Tocchetti C. G., Wink D. A., Hobbs A. J., Fukuto J. M., 2007. The pharmacology of nitroxyl (HNO) and its therapeutic potential: Not just the janus face of NO. Pharmacol. Ther. 113, 442-458.
• Pelicano H., Martin D. S., Hu R. H., Huang P., 2006. Glycolysis inhibition for anticancer treatment. Oncogene 25, 4633-4646.
• Rosenthal J., Lippard S. J., 2010. Direct detection of nitroxyl in agueous solution using a tripodal copper (II) BODIPY complex. J. Am. Chem. Soc. 132, 5536-5537.
• Sadłecki P., Walentowicz-Sadłecka M., Grabiec M., 2010. Rola angiogenezy w rozwoju nowotworów. Przegl. Menopauz. 1, 28-31.
• Sha X., Isbell T.S., Patel R.P., Day C.S., King S.B., 2006. Hydrolysis of acyloxy nitroso compounds yields nitroxyl (HNO). J. Am. Chem. Soc. 128, 9687-9692.
• Shafirovich V., Lymar S. V., 2002. Nitroxyl and its anion in aqueous solutions: Spin states, protic equilibria and reactivities toward oxygen and nitric oxide. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99, 7340-7345.
• Skóra J., Biegus J., Pupka A., Barć P., Sikora J., Szyber P., 2006. Molekularne podstawy angiogenezy. Post. Hig. Med. Dośw. 60, 410-415.
• Sokołowska M., Włodek L., 2001. Dobre i złe strony tlenku azotu. Folia Kardiol. 8, 467-477.
• Stoyanovsky D. A., Schor N. F., Nylander K. D., Salama G, 2004. Effects of pH on the cytotoxicity of sodium trioxodinitrate (Angeli's salt). J. Med. Chem. 47, 210-217.
• Switzer C. H., Flores-Santana W., Mancardi D., Donzelli S., Basudhar D., Ridnour L. A., Miranda K. M., Fukuto J. M., Paolocci N., Wink D. A., 2009. The emergencje of nitroxyl (HNO) as a pharmacological agent. Biochim. Biophys. Acta 1787, 835-840.
• Tocchetti C. G., Wang W., Froehlich J. P., Huke S., Aon M. A., Wilson G. M., Di Benedetto G., O`Rourke B., Gao W. D., Wink D. A., Toscano J. P., Zaccolo M., Bers D. M., Valvidia H. H., Cheng H., Kass D. A., Paolocci N., 2007. Nitroxyl improves cellular heart function by directly enhancing cardiac sarcoplasmic reticulum Ca2+ cycling. Circ. Res. 100, 96-104.
• Ufnal M., Żera T., 2010. Rola tlenku azotu, siarkowodoru oraz tlenku węgla w regulacji układu krążenia i ich potencjał farmakoterapeutyczny. Kard. Pol. 68, 436-440.
• Väänänen A. J., Salmenperä P., Hukkanen M., Miranda K. M., Harjula A., Rauhala P., Kankuri E., 2008. Persistent susceptibility of catepsin B to irreversible modification by nitroxyl (HNO) in the presence of endogenous nitric oxide. Free Radic. Biol. Med. 45, 749-755.
• WANG M. J., Mazhari R., Ilsar I., Wang A., Sabbah M. S., Sabbah H. N., 2009. Intravenous infusion of CXL-1020, a novel nitroxyl (HNO) donor, improves left ventricular systolic and diastolic function in dogs with advanced heart failure. J. Cardiac. Failure 15, Suppl., S73-S74.
• Zetterström R., 2009. The 1988 Nobel Prize - discovery of the role of nitric oxide as a signaling molecule. Acta Pædiatrica 98, 593-599.